生物序列表征体系构建及结构与功能关系研究

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1、中文摘要摘要生物序列(肽、蛋白质及核酸)结构表征是其结构与功能关系研究中的重要内容及关键前提，序列表征描述子是否能够合理地反映与其功能密切相关的结构信息，决定其结构与功能关系研究的成败。因为决定生物序列功能的结构信息被编码在其一级序列之中，因此，解析其一级序列特征对于生物序列的结构与功能关系研究至关重要。文中综合考察各种生物序列的一级序列特征，构建了两种生物序列结构表征体系，包括：①收集20种天然氨基酸的516种多维性质参数，经因子分析得广义氨基酸信息因子分析标度(FASGAI)；②收集5种碱基的1209种多维性质参数，经主成分分析得

2、广义碱基性质得分(SGBP)。研究结果显示，两种表征体系都具有物理化学意义明确，表征能力强，拓展性能好及操作简便等优点。将FASGAl分别用于苦昧二肽、血管紧张素转化酶抑制剂及阳离子抗菌肽的定量构效关系(QSAR)研究，人免疫缺陷病毒蛋白酶(HIVPR)裂解位点预测及特异性分析，HLA—A*0201限制性T细胞表位及人类1型双载蛋白SH3结构域亲和肽的QSAR研究，都取得较好的结果。研究显示，苦味二肽的生物活性与其第1残基的体积性质，第2残基的体积性质及疏水性等性质可能存在较大的正相关关系，而与其第2残基的弘螺旋与转角倾向等性质可能存

3、在较大的负相关关系；血管紧张素转化酶抑制剂活性的第2残基的体积性质与疏水性及第1残基的静电性等性质参数的增大可能有利于其活性的提高，而第2残基的构成特征等性质参数的增大可能易导致其活性的降低；阳离子抗菌肽的第10残基的静电性质，第7残基的体积性质，第12残基的疏水性及第3残基的静电性等性质可能对抗菌活性产生较大的正贡献，而第6残基的疏水性及构成特征，第10残基的疏水性等性质可能对抗菌活性产生较大的负贡献；对HIVPR裂解位点预测及特异性分析知，HIVPR可能识别8肽序列中特定位点的关键特征，第l、2、4、5和6残基的体积性质、二级结构

4、信息、静电性质及疏水性等可能是决定HIVPR是否裂解的重要因素，特别地，体积性质可能是HIVPR被识别的重要特征；HLA-A*0201限制性T细胞表位的第3残基的体积性质与疏水性，第2残基的体积性质及第9残基的疏水性等性质可能对亲和性的正贡献较大，而第4残基的疏水性及第3残基的局部柔性等性质可能对亲和性的负贡献较大；分析影响具有10个残基(P．5P4P．3P_2P．1PoPlP2P3P4)的人类l型双载蛋白SH3结构域亲和肽亲和性的关键作用力知，第P．3与第P2之问残基(含P．3与P2残基)的相应性质可能对亲和性影响较显著，特别地，第

5、P4残基的静电性质与疏水性可能对于其亲和性的正、负贡献分别相对最大。发展了全新的不依赖于序列同源性及结构相似性的蛋白结构与功能预测方重庆大学博士学位论文法。将FASGAl分别用于碱性螺旋．环一螺旋(bHLH)蛋白，蛋白质的B-转角结构，G蛋白偶联受体家族及高致病性禽流感病毒血凝素蛋白分类或识别研究。结果显示，对bHLH蛋白分类影响较显著的变量大多来自其功能基序(第1到第13残基)的第5、8、9及13等位点，少数来自第4、6、10及12等位点，表明这些相应位点的变量可能是DNA亲和区域的一些重要识别特征，方差分析显示，在第5、8、9及1

6、3位点，除了第8残基的局部柔性与第9残基的体积性质外，其它性质都存在不同程度的显著差异，利用这些差异可较好地分类bHLH蛋白；B．转角结构预测结果表明，FASGAI可较好地表征B．转角残基特征，且其能提供p一转角的一些重要特征信息；经FASGAI表征，自交叉协方差(ACC)转换，支持向量机(SVM)建模用于G蛋白偶联受体家族及高致病性禽流感病毒血凝素蛋白识别所得结果显示，FASGAI是一种优良的蛋白序列结构表征方法，同时，FASGAI—ACC—SVM方法为G蛋白偶联受体家族及禽流感病毒血凝素蛋白识别提供了新的研究思路。将SGBP分别用

7、于大肠杆菌启动子的启动强度及人类基因启动子预测，都取得较好的结果。研究表明，大肠杆菌启动子(-49bpN+19bp)的-45、-38、一28、-27、．22、．21、．5、+4、+8、+14及+15等位点碱基的性质可能对启动强度具有较显著的影响，这为启动子的启动强度预测及序列设计提供了可能。以SGBP表征，ACC转换，SVM建模预测人类基因启动子(．250bpN+50bp)，所得结果不同程度相当于或优于其它所对比的预测方法。SGBP．ACC—SVM过程建模可以进一步尝试用于其它启动子识别，mRNA转录特性与RNA二级结构预测等。针对性

8、地比较研究了各种QSAR建模与模式识别方法，特别是偏最小二乘(PLS)、线性判别分析(LDA)及SVM等在生物序列结构与功能关系研究中的应用，其中包含了对变量筛选、参数选择及模型验证等内容的研究和讨论。结果表明，PLS可