布地奈德药学特性解析

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1、几种吸入性糖皮质激素的化学结构C21位游离羟基二丙酸倍氯米松CH2OCOC2H5布地奈德CH2OH布地奈德药学特性解析(BDP)C=O(BUD)C=OOCOC2H5OCHHOCH3HOOC3H7CLOOHH丙酸氟替卡松SCH2F糠酸莫米他松cl程能能复旦大学药学院(FP)C=O(MF)C=OOOCOC2H5OCHOCH3HOCH3复旦大学药学院药理学系主任FCL程能能教授OOF常见ICS药学特性比较特性莫米他松BUDFPDEX脂溶性(LogP)≥43.244.522.6受体亲和力高(~18)中(9.4)高(18)1ICS的起效速度水溶

2、性(mg/L)极低(<0.1)中(14)极低(0.04)高(100)支气管液溶解时间ND6min>8hND气道滞留率高最高高低HöggerandRohdewald,RevContempPharm1998andMiller-Larsson2003COPD:SputumClearanceofBudesonideandFluticasone水溶性对ICS起效的影响沉积溶解粘液纤毛转运fluticasone吸收代谢受体相互作用budesonide结合全身吸收Harrison,2009Asingledoseofbudesonidecausesa

3、rapidimprovementinFEVICS起效时间比较1FEV(%predictednormal)Budesonide1600µg175Placebo布地奈德3小时P<0.0570丙酸氟替卡松12小时p=0.001forarea65underthecurve二丙酸倍氯米松3天内60莫米他松7小时550123456789Time(hours)ReichmuthDDrugsToday2001;37:300EngelT,etal(1991)糖皮质激素的二种作用机制两种GR受体的比较iGRmGR•经典机制——基因组机制(genomicm

4、echanism)分布成熟细胞未成熟细胞–胞内受体,intracellularglucocorticoidreceptor,iGR定位胞浆细胞膜分子量70-97kD97-150kD•非经典机制——非基因组机制(non-genomicmechanism)数量75-90%10-25%–膜受体介导的特异性作用(mGR)解离常数*19.5nM239nM*Scatchard分析,地塞米松Powell,etal.1999EndocrineICS快速收缩气道血管的作用机制F提示SympatheticneuronalcellNeuronaluptak

5、e(re-use)加大剂量,有利于ICS通过非经典途径快速起效NorepinephrineCorticosteroidsα1-adrenoreceptorEMTExtraneuronaluptake(metabolism)Vascularsmoothmusclecell一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化来了解二者有效性和安全性的的双盲、对照研究：AllchildrenreceivedSABA布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效12总体肺指数强的松2mg/kg布地奈德1600µg9ICS

6、的作用强度6pulmonaryindex3012435时间(小时)VolovitzB,etalEffectivenessandsafetyofinhaledcorticosteroidsincontrollingacuteasthmaattacksinchildrenwhoweretreatedintheemergencydepartment:Acontrolledcomparativestudywithoralprednisolone.JAllergyClinImmunol1998,102:605-9吸入装置的差异一个事实：不同装置

7、的不同微粒的输出量各种ICS的内在活性（Emax）相细的微粒量(<4.7µm)设定剂量%粗的微粒量同，实际作用强度取决于：6050•40与糖皮质激素受体的亲和力3020•靶组织的药物暴露量100r®¾肺沉积率器alemb保碟吸入byha都化Baroch雾Ae¾滞留时间er吸入糖皮质激素的低/中/高剂量的规范每日用量（儿童）布地奈德在气道粘膜滞留时间长布地奈德100剂量级别倍氯米松布地奈德氟替卡松BUD(雾化)80FPBDP氢化可的松60低100-200μg100-200μg250-500μg100-200μg40中200-400μg2

8、00-400μg500-1000μg200-500μg占原始水平的％200高>400μg>400μg>1000μg>500μg-20灌流后时间(小时)012345678大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较GIN