无机医用载体材料的制备及其应用基础研究

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1、I静大学博士学位论文无机医用载体材料的制备及其应用基础研究中文摘要磷酸钙是自然骨的无机组成，不仅具有良好的生物相容性，而且还具有良好的骨诱导性，能够与骨组织形成无纤维组织层的化学键合，作为骨缺损的修复材料有着广泛的应用前景。近年来，磷酸钙无机材料作为生物载体的DDS(DrugDeliverySystem，DDS)系列的研究也引起了人们极大的关注，并成为生物材料研究领域中的前沿课题之一，但是总体上无机医用载体材料的研究仍然处于起步的阶段，且内容也不十分丰富，尤其在国内尚未见有关于无机医用载体材料研究的系统报道．为此，本课题针对无机药物载体材

2、料的研究现状，在克分调研的基础上，以研究开发玻璃基载体材料的制备技术为主线，有选择性地对若干项新型无机医用载体材料的制备技术进行了探索，并对这些裁体材料的理化性能、生物性能等进行了表征．其研究目的旨在丰富无机药物载体材料研究内涵的同时，能够进一步推动生物材料研究的发展，特别是要在骨修复局部药物缓释、靶向给药等方面起到积极的推动作用，为该系统今后广泛的临床应用提供有益的实践经验或理论依据．研究内容分上、中、下篇．上篇主要论述具有生物活性的磷酸钙载体材料的制备及其表征；中篇主要论述作为药物栽体的纳米羟基磷灰石的制备方法及其细胞相容性和抗肿瘤细

3、胞毒性研究：下篇则主要论述靶向磁性栽体材料的制备及其表面修饰，详细的研究内容和取得的结果如下所述：1．应用玻璃微晶法制备得到了主晶相为p_ca(PO，)z的磷酸钙纤维材料，并首创性地将其加工制备成多孔微晶玻璃栽体材料．研究表明，通过调节纤维的几何尺寸或载体的厚度可以有效改变孔隙的大小，实现对其微孔结构的调控．以利福平作为模型药物，在生理模拟体液中对该载体材料进行了体外释药试验，详细分析了影响释药速率的物性因素，表明它们能够在较高浓度水平下长期维持药物的稳定释放，因而有利于骨科治疗中的药物储存和释放，有望制备成控释型的药物载体．此外，还研究

4、了载体材料在生理模拟液中表面行为，表面形成的碳酸羟基磷灰石(HCA)实质是一种非均态型的先溶解后沉淀的相变过程．这些研究结果对于了解HCA的形成机理，掌握和控制其生长，进而弄清多孔磷酸钙微晶玻璃作为药物栽体材料应用在骨修复治疗中的生物相容性和骨诱导性机理具有很大的帮助．2．研究了组成为5Na20-20Ti02-32P：05-43Ca0(mol$)的多孔微晶玻璃的热处理工艺．XRD结果表明，其热处理后可以得到CaTi．(PO．)c和Ca，(PO·)z两种晶相，若再经酸虑去部分的Ca，(PO·)z相后，就可以获得主晶相为CaTi．(PO．)·

5、的多孔微晶玻璃．它是一类钠离子型快离子导体(NASICON晶体)为骨架的多孔功能材料．但是作为生物多孔载体，其孔径尺寸难以满足需要．经过大量的实验探索，获得了一种扩大孔径的新方法，由此获得的大孔径多孔微晶玻璃是很难用普通的酸虑共118页第4页济赤学博士学位论文析方法能够得到的，对开发多孔钙钛磷酸盐微晶玻璃在生物医学中的用途具有重要的意义．本文还应用热力学第一近似方程详细地描述了Na：0一TiO：-pz0，一CaO系统多孔微晶玻璃的扩孔机理，在过析晶的温度下，微晶玻璃中先前析出的结晶相再次通过相界面的固相反应形成更易溶于酸的焦磷酸盐类是其扩

6、孔的主要原因．经过扩孔后的多孔材料仍然是一种以CaTi．(PO．)。和TiO：为骨架的多孔钙钛磷酸盐微晶玻璃．研究还表明，该系统的微晶玻璃是整体析晶，因而特别适用于制备三维连通的生物载体材料，其应用前景广泛．3．应用Li20一CaO-Bz03Z_元系统玻璃(LCB)与磷酸盐缓冲溶液(K2HPO．)的化学反应制备了一种可作为药物载体的亚毫米尺寸的中空羟基磷灰石(HAP)微球．通过对中空微球形成过程的显微结构变化SEM观察和XRD等的分析，详细地讨论了制备这种中空羟基磷灰石药物我体的工艺条件，同时也阐述了通过LCB玻璃与磷酸盐缓冲溶液的反应形

7、成中空HAP微球的机理．4．以Ca(}iO，)，·4Hz0和(NH．)HPO．为先驱体，采用简易的化学沉淀法，通过控制不同的制备工艺条件，分别合成了具有针状、球状和板状结晶形貌的纳米羟基磷灰石结晶体，平均尺寸小于40hm，并详细讨论了影响纳米羟基磷灰石晶体形貌和粒径的因素．球状的纳米HAP晶粒与其它结晶形貌的纳米HAP粒子相比，其结晶度更低、溶解度更高、表面能更大，因而其生物活性也更好，被认为具有作为药物载体应用的广阔前景．为此，对球状纳米羟基磷灰石微晶与生物细胞的相容性、血液安全性和对骨肉肿瘤的抑制作用等作了研究．实验表明它们对于正常血

8、细胞(包括对白细胞数量、溶血性能、血小板数量和聚集功能)无明显影响，具有较高的体外安全性；实验还揭示了纳米羟基磷灰石溶胶浓度与细胞抑制率之间的依存关系，在相同的浓度下，纳米羟基磷灰石与普通的烧