精子中组蛋白甲基化调控地紊乱将通过隔代遗传给子代造成损伤

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1、实用标准精子中组蛋白甲基化调控的紊乱将通过隔代遗传给子代造成损伤KeithSiklenka,SerapErkek,MarenGodmann,RomainLambrot,SergeMcGraw,ChristineLafleur,TamaraCohen,JianguoXia,MatthewSuderman,MichaelHallett,JacquettaTrasler,AntoineH.F.M.Peters,*SarahKimmins*前言：尽管，父本也为胚胎贡献一半的遗传信息，但胚胎的起始健康状态的关注点在母本。父本效应被认为与一些癌症， 糖尿病，肥胖等复杂的疾病相关。这些

2、疾病发病率皆上升，而仅靠基因不能解释这种现象，这启示通过非基因遗传的表观遗传可能对于疾病的传染具有重要作用。表观遗传体系包括DNA甲基化修饰，组蛋白转录后修饰，非编码RNA。基于人类和动物的研究表明，表观遗传可能在环境诱导的表观特征在子代的遗传中具有重要作用。这些表观特征在第一，二子代中，与改变基因的表达和组织的功能相关联，分别称为代间和隔代遗传。基于此类的父本表观遗传的的机制并不清楚。基本原理：精子的发生包括细胞快速分裂，特定的转录程序，产生具有高度凝聚染色体的泳动细胞。与精子核高度一致，极少的组蛋白的滞留暗示它对发育的作用。尽管是表观遗传的重点，但DNA甲基化在父本的

3、表观遗传中的作用依旧不清楚。只要在精子的CpG富集的区域所发生的微小的DNA甲基化修饰改变已证明与环境诱导的表观特征的遗传有关。取而代之的是，在涉及精子中组蛋白或RNA状态的改变的父本表观遗传中，这可能存在一种联合作用的分子机制。精子中组蛋白的功能和修饰在胚胎发育，子代健康和表观遗传是不清楚的。通过在小鼠精子发生期过表达人类去除KDM1A组蛋白的第四个氨基酸的甲基化的去甲基化酶，我们培育出了精子发育相关基因中CpG岛H3K4me2减少的小鼠模型，我们研究了其子代的发育和健康状态。结果：雄性的转基因子代小鼠与C57BL/6品系的雌鼠杂交，培育出实验用的杂合转基因(TG)和非

4、基因改造的(nonTG)的子代。每代中(TG)和(nonTG)分别与57BL/6品系的雌鼠杂交，并研究其子代的代间遗传和隔代遗传效应。我们发现在一代中KDM1A的过表达严重损伤了其发育和其子代的存活。在缺少KDM1A表达的种系中，这中缺陷一直遗传了两代。我们检测了转基因(TG)和非基因改造的(nonTG)的子代的组蛋白和DNA甲基化状态。KDM1A的过表达导致了超过2300个基因的H3K4me2的缺失，其中包含了许多发育相关的基因。不同于其他父本的转基因遗传案例，我们没有在精子中看到CpG富集区域的的DNA甲基化的改变。相反，在转基因(TG)和非基因改造的(nonTG)的

5、后代，它们子代及其二细胞期，我们检测到它们的RNA量发生显著而相似的变化。在子代中这些表达水平的改变和所观察到的异常表型与在精子中组蛋白的甲基化水平的改变相关联。这些研究证明，在精子发生期KDM1A文案大全实用标准对子代有主要启发性的作用，并参与组蛋白的甲基化，精子RNA作为一个潜在的转基因遗传的中介。我们的数据强调转基因表观遗传的的复杂性，这可能涉及多种分子，包括在精子发生期不同染色体状态的形成和精子形成RNA。结论：精子发生期准确的组蛋白甲基化对于跨世代的子代发育和存活具有重要作用。这些发现证明，组蛋白的甲基化可为解释父本的表观遗传的潜在分子机制。由环境诱导的组蛋白的

6、修饰可能改变胚胎的发育进程，导致复杂疾病的时代遗传。一个必须的步骤就是建立功能和环境压力的联系，精子表观遗传学组的图谱，子代中基因表达改变的影响和代谢过程。基于到越来越多的证据，我们很快将得出一个合理结论：未来的父亲保护器他们精子的表观基因组父亲的一生的经历可以传给其子代而影响其发育。但是，这种基于表观遗传的传递机制并不清楚。不像体细胞，在精子中几乎没有核小体，且其表观遗传的功能并不清楚。我们培育出一种过表达H3K4的去甲基化酶KDM1A（也叫LSD1）的小鼠，这种酶在精子发生期可以减少产生的精子中H3K4的二甲基化。过表达的KDM1A一代会出现子代的发育和存活严重受损。

7、这中缺陷会持续的出现在KDM1A缺陷的品系中，且在精子和子代中，伴随相关的RNA谱系的改变。我们研究表示在发育的精子中，组蛋白的去甲基化可激活异常发育的表观遗传，而没有CpG富集区DNA甲基化的改变。在人类婴儿中有3%出生时伴有缺陷，这种缺陷可以由遗传因子或环境压力引起，尽管这其中有50%是先天引起的。尽管父亲也给子代贡献了一半的遗传物质及可能的一些表观遗传信息，但这方面的预防工作的重点却在母亲。基于人类和动物学实验表明表观遗传机制可能在由环境诱导的表观特征的遗传中起作用(3–8)。这种表观特征已与子一代、二代或三代的基因表达