大脑缺血再灌注和线粒体功能障碍

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1、大脑缺血再灌注和线粒体功能障碍目前我们已经认识到，脑组织发生严重的缺血性损伤时，再灌注并不能使其损伤减轻或恢复，反而加重了损伤。大脑缺血再灌注时脑细胞的代谢发生一系列的病理生理变化，其产生损伤的机制复杂，归纳起来主要与氧自由基生成过多、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸的神经毒性作用以及基因表达异常等因素有关。临床上大脑缺血再灌注在上述影响因素的相互作用下，最终主要表现为脑细胞水肿，甚至坏死以及凋亡。线粒体是能量代谢和自由基产生的主要场所，又是调节细胞内钙稳态的重要细胞器之一。近年来对线粒体超微结构的研究发现，细胞受到凋亡信号等不利因素的刺激后，线粒体会发生相应的结构和功能的变化，例如位于线粒

2、体内外膜之间的线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore，MPTP）的开放、线粒体ATP敏感性钾通道（mitochondrialATP-sensitivepotassiumchannel，mitoKATP）的激活等。线粒体结构和功能的变化会进一步通过释放细胞色素C及其他凋亡相关因子启动caspase蛋白酶级联反应，干预着细胞的转归。深入了解及研究线粒体在脑缺血再灌注损伤的过程中所发挥的作用，通过各种途径保护线粒体的结构和功能，将有助于脑保护的实施。一、线粒体的结构与功能线粒体是真核生物细胞内普遍存在的一种重要细胞器，是细胞生成ATP的

3、主要场所，是细胞内最主要的能量来源。人体内的绝大多数组织细胞都依赖于线粒体的氧化磷酸化作用获取维持自身代谢所需的能量。线粒体除了在氧化代谢将有机物氧化产生的能量转化为ATP以供其他代谢过程所利用外，在细胞信号转导、诱导细胞凋亡等方面也起着重要的作用。1.线粒体的基本结构与功能线粒体具有外膜和内膜两层膜：外膜平滑、有弹性，厚约6nm，完整地包围着细胞器；内膜厚约6-8nm，位于外膜内侧，有许多向内折叠的皱褶，称为嵴。线粒体折叠的内膜可以增加其表面积，以增强其发挥功能的效率。内外膜之间有膜间空隙，内膜以内为线粒体的基质。基质是胶体，含有5%以上的蛋白质（酶），此外还含有DNA、RNA和核蛋白体

4、等，具有一定的pH和渗透压。线粒体外膜、内膜、膜间空隙和基质均含有很多化学成分和功能各异的酶类，例如与生物氧化呼吸链密切相关的酶类、ATP合成酶、某些脱氢酶等都集中在线粒体的内膜上，而催化糖的有氧分解、脂肪酸氧化、氨基酸分解和蛋白质生物合成等有关的酶类则主要分布在基质中。图1，线粒体的基本结构在线粒体基质内，三羧酸循环酶系通过底物脱氢氧化生成NADH，NADH通过线粒体内膜呼吸链氧化成NAD，与此同时，导致跨膜质子移位形成跨膜质子梯度和/或跨膜电位。而在线粒体内膜上的ATP合成酶利用跨膜质子梯度能量使ADP和Pi合成ATP。合成的ATP通过线粒体内膜ADP/ATP载体与细胞质中ADP交换进

5、入细胞质，参与细胞的各种需能过程。1分子NADH产生3个ATP分子。2.线粒体跨膜电位（mitochondrialtransmembranepotential，Dym）线粒体的外膜通透性很高，可让分子量小于10kd的小分子物质通过，而内膜对离子、小分子物质的通透性有严格的选择性，只有不带电荷的小分子才能通过，较大的分子和离子则需要特异的转载系统才能通过内膜进入基质。因此，由于线粒体内外膜通透性的差异而伴随电子不对称的分布，从而形成了线粒体膜内负外正的电位差，即线粒体跨膜电位（Dym）。线粒体内膜的低通透性和电化学质子梯度是维持膜电位的基础。Dym在维护着线粒体内外物质平衡，保持着线粒体功能

6、正常方面发挥着重要的作用。Dym是线粒体合成ATP的动力，线粒体内膜上的ATP合成酶利用跨膜电位势能合成ATP，一旦Dym消散和/或电子传递受阻导致Dym下降，可使细胞不能合成足够的ATP而无法完成正常的生命活动。越来越多的研究表明，在凋亡信号的刺激下，Dym降低，这是凋亡级联反应过程中最先发生的重要事件之一。Dym异常会导致氧化磷酸化脱耦联，氧自由基生成增多，ATP衰竭，线粒体基因转录和蛋白质合成紊乱，同时还可使线粒体膜的通透性发生变化，各种促凋亡因子由线粒体释放到细胞质中，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase），从而导致细胞凋亡的发生。如果Dym耗散，细胞就进入不可逆的凋亡过程，反之，如

7、果能稳定Dym，可以防止细胞凋亡。3.线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore，MPTP）在线粒体膜内外交界处，存在着一种蛋白性孔道，称之为线粒体膜渗透性转换孔（MPTP）。MPTP是跨线粒体内、外膜的一种电压门控性通道，由内外两层膜和基质多种蛋白质组成的蛋白质复合体，其主要组成部分包括：1.位于外膜的电压依赖性离子通道（voltage-dependentanio