先进的除菌过滤技术和验证

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1、新版GMP对除菌过滤工艺的要求和相关解决方案PallLifeSciences法规事务经理董巍提纲°新版GMP（征求意见稿二）的要求概述－－除菌过滤工艺°灭菌方法决策树的理念°“除菌级”过滤器°过滤器的完整性°过滤器的确认和工艺验证°气体过滤器的选择°过滤器灭菌方式的选择2新版GMP（征求意见稿二）附录1无菌药品°第九十一条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为0.2μm（或更小）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。°第九十

2、二条与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤器应尽可能接近灌装点。3欧盟GMP°Annex1ManufactureofSterileMedicinalProducts(2008)无菌药品的生产°110.一般认为，如果可能在药品最终容器中对药品灭菌，仅仅利用过滤并不足以达到灭菌目的。在目前可用的灭菌方法中，应当首选蒸汽灭菌。如果药品不能在其最终容器中接受灭菌处理,可使溶液（或液体）通过标称孔径≤0.22微米(或微生物截留特性至少能够与其相当的其它孔径大小)的无菌过滤器，进入预先已经灭菌的容器。这样的过滤

3、器能够去除大部分细菌和霉菌，但是不能完全去除病毒和支原体。应当考虑利用某种程度的加热灭菌补足过滤方法，达到灭菌目的。4灭菌方法决策树°DecisionTreesfortheSelectionofSterilisationMethods(CPMP/QWP/O54/98)灭菌方法决策树°简介（Introduction）©应当尽可能采用在产品最终容器中灭菌。如果因为产品处方的稳定性不能采用最终热灭菌的，则应采用最终灭菌方法的替代方法，过滤除菌和/或无菌工艺。°水基溶液制品（AqueousProducts)°非水液体、半固体或干粉剂(Non-aqueousLiquid,Se

4、mi-solidorDryPowderProducts)5水基溶液制品产品是否可以在121℃湿热灭菌15分钟否是产品是否可以湿热灭菌Fo≥8分钟，达到SAL≤10-6采用湿热灭菌121℃、15分钟是否药液能否适合过滤是否可以通采用湿热灭菌Fo≥8分钟过微生物截留过滤器过滤是否除菌过滤和无菌工艺相结合无菌配药和灌封6非水液体、半固体或干粉剂产品是否可以在160℃干热灭菌120分钟否是产品是否可以在改变时间或者温度的情况下，采用160℃、120分钟进行干热灭菌，达到SAL≤10-6是否采用干热灭菌，达到SAL≤10-6产品是否可以采用非干热灭菌的其它灭菌方法，如最低吸收

5、剂量达到≥25KGy的辐射灭菌方法是否辐射灭菌，吸收剂量≥25KGy产品可否采用经过验证的低剂量辐射灭菌（ref.ISO11137)是否经过验证的辐射剂量，辐射灭菌产品可否可以通过微生物截留过滤器过滤是否除菌过滤和无菌工艺过程使用预先灭菌的组分及无菌混合和灌封7新版GMP（征求意见稿二）的要求概述°除菌过滤工艺°灭菌方法决策树的理念°“除菌级”过滤器°过滤器的完整性°过滤器的确认和工艺验证°气体过滤器的选择°过滤器灭菌方式的选择8新版GMP（征求意见稿二）附录1无菌药品°第九十一条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭

6、菌，可用孔径为0.2μm（或更小）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。°第九十二条与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤器应尽可能接近灌装点。9重要概念°除菌级过滤器°定义：©经过适当验证，可以从流体中去除所有微生物，产生无菌滤出液的过滤器。（FDA，无菌药物工业指南，2004）（对细菌截留验证如何进行，有详细说明。）72©当用至少达到10/cm过滤面积浓度的缺陷假单胞菌（P.diminuta）进行挑战，可以产生无菌

7、滤出液的过滤器。(FDA，无菌药物工业指南，1987)2©LRV不小于7/cm（中国药典，2010）10影响微生物截留的因素°过滤器源包括过滤器类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、孔径分布和过滤膜的厚度等°工艺源°流体组分（配方、表面活性剂、添加剂）°流体性质（pH值、粘度、渗透压，离子强度）°工艺条件（时间、温度、压差、流速、灭菌方法和重复使用）°产品、料液和生产环境中实际微生物负荷的特点和水平11新版GMP（征求意见稿二）的要求概述°除菌过滤工艺°灭菌方法决策树的理念°“除菌级”过滤器°过滤器的完整性°过滤器的确认和工艺验证°气体过滤器的选择°过滤器灭菌方