(基础医学)细胞凋亡及其调控分子机制

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1、细胞凋亡及其调控分子机制凋亡的概念，与坏死的区别凋亡信号通路细胞凋亡相关蛋白、细胞凋亡与疾病细胞凋亡检测细胞凋亡名称的由来英国Aberdeen大学病理系Kerr教授1972年我和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们就把它称作ApoptosisSydneyBrenner1/3oftheprizeUnitedKingdomTheMolecularSciencesInstituteBerkeley,CA,USAb.1927(inUnionofSouthAfrica)H.RobertHorv

2、it1/3oftheprizeUSAMassachusettsInstituteofTechnology(MIT)Cambridge,MA,USAb.1947JohnE.SulstonUnitedKingdomTheWellcomeTrustSangerInstituteCambridge,UnitedKingdomb.1942THE2002NOBELPRIZEWINNER王晓东：从事的是细胞凋亡规律的研究。2000年，他和助手们进行了一项实验，研究一种神秘的线粒体蛋白质Smac，这种蛋白质可以打破肿瘤的“坚硬堡垒”，诱使

3、肿瘤细胞“自杀”，对研究治疗癌症方法有重要帮助。从1996年他建立起自己的研究室后，他的论文成果在8年间被其他科学家引用超过了15000次。第一节细胞凋亡的特征及意义一、细胞凋亡的基本特征程序性细胞死亡programmedcelldeath,PCD在发育过程中定时出现的生理性刺激诱导的细胞死亡。用于选择性地清除多细胞动物体内一些无用的或危险的细胞。依据形态学不同，程序性细胞死亡可划分为凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）、肿胀性死亡3种形式。细胞凋亡：apoptosis在生理和病理条件下，由基因控制的自主有序

4、的死亡过程。生理条件下，凋亡用以清除单个细胞，继而由巨噬细胞内吞，最后再由溶酶体执行降解功能。自噬autophagy:是一种在进化上保守的真核细胞内转运泡的运输机制，它可将细胞本身的亚细胞成分如蛋白、胞质或细胞器，通过溶酶体中的水解酶进行消化降解和循环。凋亡和自噬都是细胞内重要的生理过程。坏死Necrosis：各种致病因子，干扰和中和了细胞的正常代谢活动，造成细胞的意外死亡。诱发因素特定的生理病理因素，药物缺氧、药物、毒素组织分布单个细胞分布成片细胞组织反应形成凋亡小体，被周围组织细胞内容物溶解细胞吞噬，无炎症反应释放，有炎症

5、反应坏死凋亡形态学：细胞体积皱缩变圆，细胞浆失水浓缩肿胀，外形不规则化细胞膜保持完整，形成泡状，凋亡破裂后期内陷包裹核物质和细胞器形成凋亡小体细胞核核膜完整，核皱缩，染色质固缩核肿胀破裂，聚集在核膜下，最后核裂成碎片染色质不规则外移细胞器大多数保持完整，线粒体肿胀，多受损，溶通透性增加，释放细胞色素酶体破裂，线粒体肿胀破裂凋亡坏死DNA阶梯状片段化随机断裂磷脂凋亡早期磷脂酰丝氨酸外翻外翻ATP合成并提供能量耗竭凋亡坏死生物化学：出现180-200bp大小及其倍数的核苷酸片段，DNALADDER细胞坏死与凋亡的形态区别细胞凋亡的

6、诱发因素生理性因素损伤刺激肿瘤坏死因子家族病毒感染FasL、TNFP53、PTEN转化生长因子细胞毒素细胞癌基因自由基神经递质治疗因素谷氨酸、多巴胺化疗药物去除细胞生长因子紫外线基质失去粘附特性中草药细胞凋亡的生理意义1、确保正常发育、生长，根据代谢需要调节细胞数量、保持成体器官正常体积。如：指（趾）间隙的形成2、维持内环境稳定如：清除受损、突变或衰老的细胞3、防御功能如：使受到病毒感染的细胞凋亡第二节细胞凋亡的发生机制一、凋亡相关基因（一）ced基因线虫（c.elegans），1090个体细胞，其中131个细胞在发育过程中产

7、生凋亡，发现14个基因与凋亡有关；且虫体透明，易于观察。细胞内与凋亡有关的基因分2类：1．存活基因：ced-9：bcl-2蛋白家族2．致死基因：ced-4：凋亡蛋白酶活化因子Apaf-1,apoptosisproteaseactivatingfactor-1,3.致死基因：ced-3：Caspase家族(cycteinylaspartate-specificprotease).天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶线虫人类Caspase：1996年Alnemri等统一命名的一类与ICE/Ced-3同源性半胱氨酸蛋白酶。（二）caspas

8、e与细胞凋亡1.特点：(1)是一种Cys蛋白酶(2)底物Asp-X(3)以酶原形式存在(4)活化的Caspase特异性水解一套底物，导致不可逆的细胞凋亡(5)细胞内有Caspase抑制剂。IAP,inhibitorsofapoptosisproteins2.结构特征①以无活性