小儿肥厚型心肌病

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1、KKME---专业医学搜索引擎http://www.kkme.net/小儿肥厚型心肌病分类儿科学发病机制1.病因研究进展本病的确切病因迄今仍未十分明确，有报道是遗传性疾病，亦有报道本病人群中人类白细胞抗原(DW4，B4，A9，B5，B40)的基因频率增加，故提出基因缺陷的假说。还有人提出本病与原位癌基因表达异常、钙调节异常等有关。研究取得较大进展的为家族性肥厚型心肌病，运用分子生物学和基因诊断方法，现已明确家族性肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传，其致病基因为14号染色体长臂上的?-肌凝蛋白重链的缺陷，至少有两个?-肌凝蛋白重链的基因位点突

2、变与家族性肥厚型心肌病发病有关。2.发病机制研究进展KKME---专业医学搜索引擎http://www.kkme.net/近几年来，随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，从分子水平对原发性心肌病的病因和分类有了更深入的认识。对肥厚型心肌病(HCM)患者用基因连锁分析研究发现，有4种基因、5个位点与该病有关。这些基因编码心脏的肌小节蛋白，基因缺陷可引起HCM。引起HCM的基因包括?肌球蛋白重链(?-myosinheavychain，?-MHC)基因、心脏肌钙蛋白T(cardiactro-poninT，cTNT)基因、Ω原肌球蛋白(Ω-trop

3、omyosin，Ω-TM)基因和心脏肌球蛋白结合蛋白C(cardiacmyosinbindingproteinC，MyBP-C)基因，第五个基因位点尚未完全确定。(1)?-MHC基因突变与FHC：首先被发现的家族性肥厚型心肌病(FHC)相关基因(CMH1)位于第14号染色体长臂14。11-q12，1989年由Jarcho等在一个法籍加拿大HCM家系中发现。此后多位学者在FHC家系中也发现14号染色体位点与HCM连锁。因为编码心脏?-MHC的基因也位于这一区域，所以?-MHC基因被确定为致病基因。确定的第一个?-MHC突变是外显子13上第12

4、08位的G?A错义突变，该突变导致第403位的高度保守的精氨酸残基变为谷氨酰胺残基(Arg403Gln)。到目前为止，已发现近40个?-MHC基因突变与HCM有关，突变与疾共同分离，并确定了疾病的常染色体显性遗传方式。目前已确定的?-MHC突变大多是错义突变。错义突变位于编码球形头部和铰链区的前23个外显子中。Arg403Gln(G1208A，位于外显子13)是最早确定的?-MHC突变，也是在FHC家系中报道最多的突变。除此之外，在403位还发现其他几种突变，突变频率高，因此第403位密码子被认为是突变—热点―。研究结果表明403位上高度保

5、守的精氨酸残基的替代物在FHC的发病中起重要作用。最近又有报道在FHC家系中发现?-MHC的插入/缺失突变。这种突变与以往报道的?-MHC基因突变不同，于?-MHC基因的8823和8850位核苷酸上有鸟嘌呤KKME---专业医学搜索引擎http://www.kkme.net/(G)的插入/缺失，导致氨基酸序列的明显改变。突变位于肌球蛋白表面与肌动蛋白结合部位附近，导致肌球蛋白功能改变，因此考虑是HCM的病因。Tanigawa等在一个FHC家系的所有患者中均发现Ω/?肌球蛋白融合基因，融合基因可以编码合成异常MHC多肽，因此可能与FHC发病有

6、关。唯一位于尾部的突变是一种缺失突变，缺失部分位于外显子39、40和3?非考译区，导致了C末端最后5个氨基酸残基的丢失。?-MHC的C末端在多个肌球蛋白分子通过尾尾结合形成粗肌丝时非常重要。?-MHC突变引起FHC的依据如下：①多个家庭显示与14号染色体上的?-MHC基因位点连锁；②DNA分析显示同一家系中的每个受累个体均有同样突变，而在未受累个体中未发现突变；③?-MHC突变在正常人君中不存在；④?-MHC突变在HCM患者的心脏mRNA和蛋白中均有表达；⑤?-MHC基因上的新生突变导致疾病并传给后代；⑥几个突变位于或接近于肌球蛋白分子的功

7、能位点；⑦体外实验显示一些突变降低了位于肌球蛋白头部的肌动蛋白激活的ATP酶活性，并降低了肌动蛋白易位率；⑧含有Arg403Gln突变的人类突变?-MHC基因在成年猫心肌细胞中的表达存在肌小节排列紊乱。(2)cTNT和ΩKKME---专业医学搜索引擎http://www.kkme.net/-TM基因突变与FHC：cTNT基因位于1号染色体长臂(1q3)，由15个外显子组成。1994年Thierfelder等在5个家系中发现有肌钙蛋白T基因突变。作者报道了2处错义突变和1砟缺失突变。错义突变位于外显子8(T248A)和9(G287A)，分别使

8、79位的异亮氨酸残基和92位的精氨酸残基分别变为天冬氨酸和谷氨酸残基(Ile79Asn，Arg92Glu)。缺失突变是位于内含子15残基1的5?剪接供体位点G?A改变，使心脏肌钙