综述：多重耐药性革兰氏阴性菌的联合治疗

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1、综述：多重耐药性革兰氏阴性菌的联合治疗多重耐药性革兰阴性菌感染的治疗选择冇限。最近，联合治疗得到了极大的关注。联合治疗包括了多种活性药物，口的是实现各种抗菌药物之间的协同作用。最新的ExpertReviewofAnti-infectiveTherapy_E,研究人员评估了联合治疗对铜绿假单胞菌，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌，不动杆菌屈和嗜麦芽窄食单胞菌的疗效。虽然各种方案都取得了可喜的成果，但数据大多來源于体外协同作用的研究。虽然这些报告表明联合治疗的效果优于单药治疗，但目前临床数据很少，主要是一些回顾性研究，缺乏前瞻性观察研究。需要设计良好的随机试验更好地阐明各种组合

2、方案的疗效。该文综述了目前公开发表的文献的数据，为今后的研究提供依据。一、概述对革兰氏阴性菌(GNB)感染使用抗微生物联合疗法是多年來争论的焦点。支持者的理由如下：两种抗微生物剂可以提供更广谱的覆盖面；可以预防耐药性的产生，体外实验表明两种抗生素具有协同作用还可以改善死亡率。事实上，重度革兰氏阴性菌感染如败血症和重症肺炎，似乎有一个共识，那就是在初始经验性用药时即使用联合治疗。但是，联合治疗不会改善最终的死广率。因此，目前广泛做法是根据细菌培养结呆逐步缩小抗微生物药物的覆盖面。至于防止耐药性的产生，比较难以证明，因为大多数临床研究主要集中在临床疗效和安全性。因此，这

3、些研究使用的样品量通常不足以得出关于耐药性的任何结论。本世纪以来，耐药细菌株的出现成为主要的威胁，其中最值得注意的是简称为ESKAPE病原体：肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和肠杆菌屈。这些高度耐药的细菌中，后4种细菌均为革兰氏阴性菌。耐药性革兰氏阴性菌感染的发病率不断上升导致了使用广谱抗生素的恶性循环。因为抗生素木身是耐药性产生的驱动力，从而导致治疗选择的更加有限。由于新药物的贫乏，细菌的进化已经超过了我们能冇效应对的能力。因此，目前大多数的研究专注于扩大现有的抗生素的使用范围，而不是开发新的药物。在这样一个多重耐药(MDR)又没有

4、新的抗微生物剂的吋代，联合疗法被重新提上研究仃程。在此篇综述屮，研究人员评估了使用联合疗法治疗四种类型的MDR革兰氏阴性菌的疗效：铜绿假单胞菌，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）,鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。二、铜绿假单胞菌Safdar等对17篇已发表的研究报告进行了荟萃分析。该分析设置的终点事件是两种或更多种抗微生物剂的组合（主要是卜内酰胺类或氨基糖营类单独和组合）是否降低了患者的死亡率和革兰氏阴性菌血症。结杲发现，联合疗法对总死亡率没有影响。然而，对于铜绿假单胞菌群而言，联合治疗可以显著降低死亡率。最近，一项新的冋顾性研究分析了联合治疗对临床结果的直接影响。

5、通过多变量分析，研究人员发现合适的联合治疗可以降低28天内的死亡率。与此相反，其他的研究出现了完全矛盾的结果。一项115例的铜绿假单胞菌菌血症患者的回顾性研究表明，经验性联合治疗可以改善30天时的生存率。然而，如杲致病菌明确，联合治疗不是有利的。研究还发现联合治疗的安全问题也值得注意。肾毒性的发生率较高。最近，Bowers等进行了一项国际多屮心回顾性队列研究，该研究共有384名铜绿假单胞菌菌血症住院患者。研究主要比较经验性联合治疗和单药治疗患者的临床结局。总体而言，两组患者的30天死亡率，住院死亡率和时间死亡率无显著差异。如果病原体对一种抗生素皱感，那么经验性联合治

6、疗无额外的获益。鉴于现冇文献，联合治疗曲于多药耐药铜绿假单胞菌引起的感染严重很冇吸引力。但人多数临床研究没有对细菌的敏感性进行分层。在体外，研究人员可以通过棋盘格技术研究联合化疗方案对耐多药假单胞菌感染的疗效。但缺乏体内研究的数据。基于卩■内酰胺的联合治疗是最常用的。在一项研究屮，替卡西林，妥布霉素，利福平三重组合对33株测试菌株表现出协同作用。其中有8株为替卡西林和/或妥布霉素耐药。在另一项研究中，使用棋盘格技术，对12株耐多药细菌和13株铜绿假单胞菌菌株进行体外分析，以评估头抱他噪和妥布霉素，哌拉西林/他哇巴坦和妥布霉索，亚胺培南和妥布霉素，亚胺培南和isepa

7、mycin,亚胺培南和环丙沙星，环内沙星和妥布霉素组合的协同功效。结果发现头抱他唳和妥布霉素，哌拉西林/他醴巴坦和妥布霉素组合表现出最高的宓同作用比例（分别为67%和50%）。64例法国医院ICU的患者感染了除黏菌素外都耐药的铜绿假单胞菌。头砲毗脖和阿米卡星的组合在体外呈现出高度协同作用。1、基于多粘菌素的联合治疗，利福平和多粘菌素B对所有菌株都有协同作用。一项体外研究测试了35MDR铜绿假单胞菌菌株，发现多粘菌素E和利福平的组合出现完全协同作用;粘菌素与美罗培南或阿奇霉素的组合对铜绿假单胞菌株无明显作用彩响。此外，多粘菌素E和头抱他唳的组合对多药耐药铜绿假单胞