注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术70问题

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1、注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题［注：以下均为2008年度第-期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。］1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121°C,15分钟灭菌，可选择F0R8的残存概率法。请问，若产品能达到121°C,12分钟灭菌，是否就不能选择12VC,10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F028的情况。答：从微牛:物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情

2、况下，灭菌F0俏越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。2、在产品质量稳定的条件下，均能满足12VC,8分钟和115°C,30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品屮热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差界等。应该选择热分布差异小，产站F0值差界较小的灭菌工艺。2°C,灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？±3

3、、申报资料中的灭菌条件为M10FC40minox15min或笛6°Cx2°C,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法,121°C±2°C,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因a101°C±2°C,灭菌30分钟”是否规范，“101°c土答：暂不说灭菌条件为More4、同站种10mk20ml注射剂，采収相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10mk20ml注射剂，可以釆取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的火菌方式应能

4、保证人体积产品的无菌保证水平。5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，町能会与产品的质量，如冇关物质、稳定性等方面冇冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内中报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其白身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂，国内中报吋也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不

5、稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主约的性质选择无菌保证水平高的剂型。6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0>12,而不是FOR&还是只要达到F0>8U

6、J可？答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121°C的温度条件？答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受的鬲温，则对以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10-6o&对热不稳定药品（如蛋

7、口质类、牛物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。答：对热不稳定药品（如蛋H质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。9、是否在产品注册巾报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？答：药品注册管理办法规定，屮请人在屮报“药品注册屮请表”后，经药品审评屮心审评符合规定的，通知屮请人向药品认证管理小心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，并规定样品的生产应当符合GMP要求。由此可

8、见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的冃的是要证明在规定的丄艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此，在进行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因索。10、在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者ZI'可的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许±0.5°C的偏差？答：一般來说：&灭菌器白带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的齡

9、证数据，然后对存在的偏差作修正；b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头；C：验证本身的作用Z—是对灭菌器口带的监控探头和记录探头进行修疋，以便止常使用时达到较为准确的温度值。目丽没有找到“只允许±0.5°C的偏差”的说法。11.在同一条人容量注射剂牛产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250