复方环丙孕酮开发报告

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1、醋酸环丙孕酮及复方制剂开发报告（化药6类）技术中心信息情报部6中文名：醋酸环丙氯地孕酮;环丙氯地孕酮醋酸酯英文名：Cyproteroneacetate（CPA）分子式：C24H29ClO4分子量：416.94CAS号：427-51-0结构式：复方制剂：炔雌醇环丙孕酮片â商品名：达英－35英文名：EthinylestradiolandCyproteroneAcetateTablets成分：其组份为2mg醋酸环丙孕酮（色普龙）和0.035mg乙炔基雌二醇。复方制剂：复方醋酸环丙孕酮片英文名称：CompoundCyproteroneA

2、cetateTablets成分：每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg一、基本情况醋酸环丙孕酮是合成的17-羟孕酮衍生物，是一种强效孕激素，抗雄性激素作用较突出。其能与睾酮竞争雄激素受体，所产生的环丙孕酮-难激素受体复合物也能进入细胞核中，但不产生雄激素效应，从而可阻断雄激素作用。其可降低5α-还原酶活性从而抑制睾酮和DHT的作用。因其本身为孕激素，故可抑制促性腺激素的分泌，从而减卵巢产生睾酮和雄烯二酮；其还能增强肝酶活性，从而增加睾酮的清除率。但大剂量使用时可伴有低雌激素、不规则阴道出血和水肿、体重增加、乳房发胀、肾上

3、腺机能不全和性欲缺乏等现象，故目前常使用的中低剂量并与雌激素联用。德国先灵公司开发生产的达英－35®为第三代口服避孕药，非处方药品，其主要成分为2mg醋酸环丙孕酮和35μg乙炔雌二醇，是目前惟一具有治疗高雄激素血症适应症的口服避孕药。达英－35®有独特的多环节抗雄激素作用，可显著改善多囊卵巢综合征（PCOS）患者的多毛，痤疮皮疹等症状。6若单独给予醋酸环丙孕酮，可能导致月经周期紊乱，而加入了炔雌醇的复方醋酸环丙孕酮片则可避免这种情况，复方醋酸环丙孕酮片治疗期间，醋酸环丙孕酮能抑制促性腺激素分泌，从而抑制卵巢排卵，并能阻止孕卵着床

4、和增加宫颈黏液稠度，阻止精子的穿透，可以防止妊娠；炔雌醇亦能抑制促性腺激素分泌，从而抑制排卵，两种成分配伍，可增强避孕效果，减少不良反应；此外，该品具有较强的抗雄性激素的作用，更适用于患有痤疮及油脂性皮肤的妇女。二、立题背景与依据1、药理作用1）抗雄激素作用①竞争结合雄激素受体CPA能抑制内、外源雄激素对所有雄激素靶器官的作用。在对雄性去势动物行雄激素替代治疗的同时，加用CPA后，可抑制精囊、前列腺的增重，使睾丸曲细业管萎缩，生精现象消失。CPA也能对抗雄激素对骨骼、皮肤及其附属器的作用，引起雄性动物青春发育延迟，长骨生长有骺软

5、骨骨化延迟，性欲减低，皮脂腺体积缩小，分泌皮脂减少。妊娠妇女服用CPA可引起男胎女性化，其表现与雄激素不敏感综合症相似。②促进睾酮的代谢通过测定7例多毛患者口服CPA6个月前后睾酮产生率和廓清率，发现服药后，睾酮产生率降低58%，廓清率增加，血浆睾酮及雄烯二酮浓度降低，但尿睾酮葡萄糖醛酸盐排出量增加，尿3雄烷二醇浓度增加，因此认为，CPA可能诱导肝微粒体酶系统、加速睾酮代谢。2）强孕激素活性动物实验表明，CPA能转化子宫内膜，维持妊娠，对抗催产素对子宫肌层的作用，对宫颈、阴道有抗雌激素作用等。以转化妇女子宫内膜所需的口服剂量为指

6、标，比较6种19去甲基睾酮衍生物—炔诺酮（NET），醋炔诺酮（NETA），去氧NET，左旋18甲基炔诺酮（LNG），18甲基炔诺酮，异炔诺酮；及4种17α羟基孕酮醋酸酯衍生物（CPA），醋甲孕酮(MPA)，醋氯地孕酮(CMA)，醋甲地孕酮及天然孕酮的孕激素效能，结果显示CPA孕激素活性仅次于LNG及18甲基炔诺酮，居17α羟孕酮醋酸酯类之首位，正由于CPA的强孕激素活性，抑制了妇女促性腺激素分泌，其抑制排卵的最小口服剂量为1mg，低于CMA、异炔诺酮及天然孕酮，但高于LNG、18甲基炔诺酮、NET及NETA。CPA26mg则能1

7、00%抑制排卵。由于CPA抑制LH的分泌，使卵巢来源的雄激素分泌减少，成为抗雄激素的另一机制。在男性则需更大剂量才能抑制性腺激素。3）糖皮质醇样活性动物实验显示CPA能通过抑制促肾上腺皮质激素，引起内源性皮质醇分泌减少，肾上腺萎缩。但无抗炎活性。临床上仅在连续长期使用80~100mg/m2CPA治疗性早熟时才出现继发性肾上腺皮质功能低下，这可能还与儿童肾上肾轴功能不稳定有关。成年妇女是否有此作用，有文献报告CPA100mg治疗迟发性先天性肾上腺皮质增生有效，但作用比皮质醇制剂差。CPA2mg对去氢表雄酮硫酸盐分泌也有抑制，可能通

8、过抑制LH所致。4）对代谢的影响CPA能刺激肝内性激素结合蛋白(SHBG)、皮质醇结合蛋白（CBG）的合成。妇女分别口服炔诺酮，左旋18甲基炔诺酮，去氧孕烯，孕二烯酮，醋酮环丙孕酮（CPA）等7种不同避孕药6个周期后（炔雌醇成分为30~40μg），显示CPA组血