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时间:2019-03-22
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1、醋酸环丙孕酮及复方制剂开发报告(化药6类)技术中心信息情报部6中文名:醋酸环丙氯地孕酮;环丙氯地孕酮醋酸酯英文名:Cyproteroneacetate(CPA)分子式:C24H29ClO4分子量:416.94CAS号:427-51-0结构式:复方制剂:炔雌醇环丙孕酮片â商品名:达英-35英文名:EthinylestradiolandCyproteroneAcetateTablets成分:其组份为2mg醋酸环丙孕酮(色普龙)和0.035mg乙炔基雌二醇。复方制剂:复方醋酸环丙孕酮片英文名称:CompoundCyproteroneA
2、cetateTablets成分:每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg一、基本情况醋酸环丙孕酮是合成的17-羟孕酮衍生物,是一种强效孕激素,抗雄性激素作用较突出。其能与睾酮竞争雄激素受体,所产生的环丙孕酮-难激素受体复合物也能进入细胞核中,但不产生雄激素效应,从而可阻断雄激素作用。其可降低5α-还原酶活性从而抑制睾酮和DHT的作用。因其本身为孕激素,故可抑制促性腺激素的分泌,从而减卵巢产生睾酮和雄烯二酮;其还能增强肝酶活性,从而增加睾酮的清除率。但大剂量使用时可伴有低雌激素、不规则阴道出血和水肿、体重增加、乳房发胀、肾上
3、腺机能不全和性欲缺乏等现象,故目前常使用的中低剂量并与雌激素联用。德国先灵公司开发生产的达英-35®为第三代口服避孕药,非处方药品,其主要成分为2mg醋酸环丙孕酮和35μg乙炔雌二醇,是目前惟一具有治疗高雄激素血症适应症的口服避孕药。达英-35®有独特的多环节抗雄激素作用,可显著改善多囊卵巢综合征(PCOS)患者的多毛,痤疮皮疹等症状。6若单独给予醋酸环丙孕酮,可能导致月经周期紊乱,而加入了炔雌醇的复方醋酸环丙孕酮片则可避免这种情况,复方醋酸环丙孕酮片治疗期间,醋酸环丙孕酮能抑制促性腺激素分泌,从而抑制卵巢排卵,并能阻止孕卵着床
4、和增加宫颈黏液稠度,阻止精子的穿透,可以防止妊娠;炔雌醇亦能抑制促性腺激素分泌,从而抑制排卵,两种成分配伍,可增强避孕效果,减少不良反应;此外,该品具有较强的抗雄性激素的作用,更适用于患有痤疮及油脂性皮肤的妇女。二、立题背景与依据1、药理作用1)抗雄激素作用①竞争结合雄激素受体CPA能抑制内、外源雄激素对所有雄激素靶器官的作用。在对雄性去势动物行雄激素替代治疗的同时,加用CPA后,可抑制精囊、前列腺的增重,使睾丸曲细业管萎缩,生精现象消失。CPA也能对抗雄激素对骨骼、皮肤及其附属器的作用,引起雄性动物青春发育延迟,长骨生长有骺软
5、骨骨化延迟,性欲减低,皮脂腺体积缩小,分泌皮脂减少。妊娠妇女服用CPA可引起男胎女性化,其表现与雄激素不敏感综合症相似。②促进睾酮的代谢通过测定7例多毛患者口服CPA6个月前后睾酮产生率和廓清率,发现服药后,睾酮产生率降低58%,廓清率增加,血浆睾酮及雄烯二酮浓度降低,但尿睾酮葡萄糖醛酸盐排出量增加,尿3雄烷二醇浓度增加,因此认为,CPA可能诱导肝微粒体酶系统、加速睾酮代谢。2)强孕激素活性动物实验表明,CPA能转化子宫内膜,维持妊娠,对抗催产素对子宫肌层的作用,对宫颈、阴道有抗雌激素作用等。以转化妇女子宫内膜所需的口服剂量为指
6、标,比较6种19去甲基睾酮衍生物—炔诺酮(NET),醋炔诺酮(NETA),去氧NET,左旋18甲基炔诺酮(LNG),18甲基炔诺酮,异炔诺酮;及4种17α羟基孕酮醋酸酯衍生物(CPA),醋甲孕酮(MPA),醋氯地孕酮(CMA),醋甲地孕酮及天然孕酮的孕激素效能,结果显示CPA孕激素活性仅次于LNG及18甲基炔诺酮,居17α羟孕酮醋酸酯类之首位,正由于CPA的强孕激素活性,抑制了妇女促性腺激素分泌,其抑制排卵的最小口服剂量为1mg,低于CMA、异炔诺酮及天然孕酮,但高于LNG、18甲基炔诺酮、NET及NETA。CPA26mg则能1
7、00%抑制排卵。由于CPA抑制LH的分泌,使卵巢来源的雄激素分泌减少,成为抗雄激素的另一机制。在男性则需更大剂量才能抑制性腺激素。3)糖皮质醇样活性动物实验显示CPA能通过抑制促肾上腺皮质激素,引起内源性皮质醇分泌减少,肾上腺萎缩。但无抗炎活性。临床上仅在连续长期使用80~100mg/m2CPA治疗性早熟时才出现继发性肾上腺皮质功能低下,这可能还与儿童肾上肾轴功能不稳定有关。成年妇女是否有此作用,有文献报告CPA100mg治疗迟发性先天性肾上腺皮质增生有效,但作用比皮质醇制剂差。CPA2mg对去氢表雄酮硫酸盐分泌也有抑制,可能通
8、过抑制LH所致。4)对代谢的影响CPA能刺激肝内性激素结合蛋白(SHBG)、皮质醇结合蛋白(CBG)的合成。妇女分别口服炔诺酮,左旋18甲基炔诺酮,去氧孕烯,孕二烯酮,醋酮环丙孕酮(CPA)等7种不同避孕药6个周期后(炔雌醇成分为30~40μg),显示CPA组血
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