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1、药物化学杂志文章临床候选癌症药物的第二代核苷类似物TipifarnibAnti-Chagas药物的发现JamesM.Kraus,†HariBabuTatipaka,†SarahA.McGuffin,†NaveenKumarChennamaneni,†MandanaKarimi,‡JeniferArif,‡ChristopheL.M.J.Verlinde,§FrederickS.Buckner,*,‡andMichaelH.Gelb*,†,§收录于2009年9月2日我们此前曾报道说,癌症药物临床候选药物ti
2、pifarnib杀死了恰加斯病的病原体，库氏锥虫，通过阻止极层面的生物的合成从而抑制羊毛甾醇14R-去甲基化酶的合成。Tipifarnib是一种最新的人类蛋白质抑制剂。我们的tipifarnib合成物,不仅绑定到最新的蛋白质而且显示出其增加了杀死寄生虫的效力。实现这一结构指导样式改变了取代基苯基附加到组tipifarnib的4-位喹环和Ome的氨基取代。最新发现subnanomolar抑制一些库氏锥虫的化合物并将其杀死在缺乏蛋白质的浓度。这些化合物结果优于其他羊毛甾醇14R-去甲基化酶的抑制剂,他们只显示
3、适度的抑制的人类细胞色素P450(3A4)的效力。因为tipifarnib显示口服生物利用度高和可接受的动力学特性,新近发现的tipifarnib核苷类似物是理想的前导药物来治疗恰加斯病。介绍恰加斯病是由于原生动物寄生虫感染，库氏锥虫(T.cruzia)。当不恶劣卫生条件的传播,感染是由于暴露于血液或锥蝽臭虫的粪便,它们生活在泥泞中和不合格的住房在从南美的南部部分和美国南部州部分的面积。一旦感染,个体通常会变成一个终身的对寄生虫的寄主,因为没有任何现存的治疗是完全有效的治疗慢性疾病阶段。8到11万人在拉丁
4、美洲感染了Tcruzi,30%的人预计会轻则有点terminal并发症不等。1在这个时间没有有效的治疗方法用于恰加斯病。这两种药物被用于硝基呋喃、硝呋莫司、替硝唑和苄硝唑药物。这些药物的毒性是与他们模式的影响,和不可避免地由多个不良副作用凡人陪同治疗。超过1200种的新药发现在1975年至1997年期间，只有4种是一个直接的研究和开发工作制药业的研究成果来治疗人类的热带疾病，其中一种(硝呋替莫)不再被广泛的使用。2在我们努力为抗药物发现的理念的合作研究中哲学指导的一个那就是我们可以在大部分研究工作上“捆绑
5、”正在进行中制药产业。3自从他们成为这种最新开发的抗癌代理人以来，药用化学和药理学数据的蛋白质抑制剂被广泛的应用。4我们当时认为,我们可能找到一个人类蛋白质的最新抑制剂,这样也可以与克氏锥虫的同源基因具有高度亲和性。因此,我们以前调查了对许多寄生虫包括克氏锥虫的已知蛋白质最新抑制剂,其中一个化合物,能高度有效的杀死克氏锥虫(临床相关的寄生虫生命周期阶段,生长在哺乳动物宿主细胞)在一个体外测定5是tipifarnib(化合物1,图1)。6这种化合物是一种由约翰逊和约翰逊药品开发的抗癌候选药物。7令人惊讶的是
6、，我们的后续研究表明，化合物1，是通过破坏甾醇的生物合成受到抑制14R-脱甲基羊毛甾醇（TC-L14DM）而不是通过阻止蛋白质杀死锥虫的方法。65/5克氏锥虫无鞭毛体使用麦角甾醇，作为其重要组成部分膜和不能使用宿主细胞源性胆固醇。自1显示了高度的口服生物利用度，有理想药代动力学特性，以及在人类的耐受性，我们认为作为一个突出铅1反南美锥虫病的药物的发展。我们的目标转移到1类似物的设计，不再绑定到人类蛋白质法尼基转移，并继续作为TC-L14DMand的高度抑制剂，锥虫无鞭毛体的细胞毒性药物。为此，我们用X射线
7、1结构绑定到哺乳动物蛋白法尼基转移1homologymodel的TC-L14DM与对接intothe主动发展与新型tipifarnib类似物的基点所需的属性。在图2里所示我们的模式1所示为双-半径范德华表面。在这种描绘下，如果激活的基点的残留物是在范德华与1接触，这些残留物棒表示大约导致增加了一倍范德华表面上的抑制剂。从图1可以看出，1填补了活性基点TC-L4DM的1咪唑氮以血红素铁的协调。我们的模式领导到复合2（图1），这实质上是缺乏哺乳动物法尼基转移抑制蛋白（IC50值>5000nMversus1纳米
8、为1），大约是10倍，更有效地杀死克氏锥虫无鞭毛体（EC50值大于1=0.6nMversus4nMfor1）。模型分析显示额外的甲基组2与活性中心的3-氯苯环蛋白质法尼基转移冲突，但被TC-L14M的活性部位耐受。此外，1氨基酸组参与了法尼基转移蛋白活性中心的氢键网络但不是在活性中心的TC-L14M。虽然2是到今天为止，最有力的抗T锥虫化合物之一的报告，随后的研究表明，阻碍连接3-氯苯基组旋转键和喹诺酮类环，大概是因为邻甲基组
