pdd1滴丸的药代动力学研究

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1、提要伪人参皂苷元DD1(PseudoginsengeninDD1，简称PDD1)结构为（20S，24S）-达玛-20，24-环氧-3β，12β，25-三醇，是以达玛烷型原人参二醇（Protopanaxdiol，PPD1）为原料，经侧链氧化环合而成的奥克梯隆型新化合物。课题组前期研究结果表明，PDD1合成工艺成熟、具有良好的抗心律失常作用，毒理学研究结果表明其毒性较低。在此基础上，本课题组以PDD1为原料药研制开发具有抗心律失常作用的创新药物PDD1滴丸（化药1.1类），已完成了原料药及制剂的生产工艺研究、质量研究及质量

2、标准的制定和稳定性研究，完成了主要药效学研究以及毒理学研究。血药浓度-时间曲线(Pharmacokinetics，PK)是应用动力学原理与数学处理方法，定量的描述药物通过各种途径进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、[1]代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)过程的“量时”变化动态规律，简称ADME，[2]在创新药物研究与开发过程中具有十分重要的意义。本研究首次建立了大鼠血浆、组织、排泄物中PDD1的UPLC-MS/MS定量分析方法，测定了大鼠经灌胃给予PDD1滴丸

3、和静脉注射PDD1两种给药途径大鼠生物样品中PDD1的含量。阐明了PDD1在大鼠体内的吸收、组织分布、排泄、血浆蛋白结合率和绝对生物利用度。建立了确定大鼠体内代谢物的PDD1鉴定方法，揭示了PDD1在大鼠体内的代谢规律。本论文旨在研究PDD1在大鼠体内的药代动力学，进一步阐明其有效性，安全性，为开发以PDD1为原料的抗心律失常创新药物提供科学依据。I中文摘要PDD1滴丸的药代动力学研究伪人参皂苷元DD1(PseudoginsengeninDD1，PDD1)是以达玛烷型原人参二醇为原料，经结构修饰得到的一种奥克梯隆型的新

4、化合物。现已将其制成PPD1滴丸，本课题组前期研究表明，PDD1滴丸具有明显的抗心律失常作用，在动物体内的药代动力学研究尚未见报道。本研究首次建立了测定大鼠血浆、组织、排泄物中PDD1的UPLC-MS/MS定量分析方法，测定了大鼠经灌胃和静脉注射不同途径给药后，大鼠生物样品中PDD1的含量。研究了PDD1在大鼠体内的吸收、组织分布、排泄、血浆蛋白结合率和绝对生物利用度。建立了确定大鼠体内代谢物的UPLC-Q-TOF/MS鉴定方法，研究了PDD1在大鼠体内的代谢规律。取得了以下创新成果：1、PDD1滴丸的血药浓度-时间曲

5、线研究建立了测定大鼠血浆中PDD1的UPLC-MS/MS定量分析方法。测定了灌胃给予大鼠高、中、低三个剂量组（相当于PDD1的量为15.0，30.0，60.0mg/kg）的PDD1滴丸后，不同时间点的血药浓度，经DAS3.0软件计算，获得了药物动力学参数：低剂量组，Tmax3.17±0.68h，T1/25.65±0.77h，AUC(0-t)26336.44±5077.15µg·h/L，AUC(0-∞)26411.52±5090.26µg·h/L；中剂量组，Tmax2.92±0.59h，T1/25.78±0.82h，AU

6、C(0-t)52509.77±12223.09µg·h/L，AUC(0-∞)52634.03±12227.01µg·h/L；高剂量组，Tmax3.00±0.78h，T1/26.10±1.25h，AUC(0-t)134561.97±23178.93µg·h/L，AUC(0-∞)135086.08±23217.00µg·h/L。由上述数据可知，AUC、Cmax与给药剂量成正比，符合一级动力学过程；而Tmax、T1/2、V和CL无明显差异。同时测定了大鼠静脉给予PDD115.0mg/kg剂量的血药浓度-时间曲线参数，并计算出

7、PDD1滴丸的绝对生物利用度为62.13%。2、PDD1滴丸的组织分布研究建立了测定大鼠组织中PDD1的UPLC-MS/MS定量分析方法。分别测定了大鼠灌胃给予中剂量的PDD1滴丸后，不同时间点（1.5，3，9，24h）大鼠心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、大肠、子宫、睾丸、肌肉、脂肪和脑中PDD1的含I量。结果表明，PDD1能迅速分布到各组织中，且组织中含量显著低于血浆。主要分布在胃、肠中，其它组织中分布情况随时间不同各有差异，但各组织中均不产生蓄积。3、PDD1滴丸的血浆蛋白结合率研究建立了大鼠、犬、人血浆和透析液中P

8、DD1的UPLC-MS/MS定量分析方法。采用平衡透析法，分别测定了PDD1与大鼠、犬和人血浆的血浆蛋白结合率。结果表明，三种血浆在0.2~7.5µg/mL浓度范围内与血浆蛋白结合率不具有浓度依赖性，其中低、中、高不同浓度的PDD1与大鼠血浆蛋白结合率分别为76.98%、77.58%、77.57%；与犬血浆蛋白结合率分别为75.2