综述-免疫系统与肿瘤

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1、....页眉综述：免疫系统与肿瘤BIOX.CN2004-10-1922:47:25来源：北京大学人类疾病基因研究中心　二十世纪初，PaulEhrlish即提出“异常胚系”（AberrantGerms）的概念，认为“异常胚系”---即肿瘤细胞，在机体内是经常发生和存在的，因为有了免疫系统的“不断检查”（KeepinCheck），机体才幸免于难。因此，从这个意义上讲，可将肿瘤与移植物等同视之，免疫系统是可以识别肿瘤并可对其发生应答。这引发了人们通过激活免疫系统达到抗肿瘤目的的尝试[22]。二十世纪50年代，Prehn和Klein等采用近交系

2、小鼠研究化学致癌剂诱发的肿瘤时，发现肿瘤表面确实存在特异性移植抗原，机体的免疫系统能识别并对它们产生免疫应答。二十世纪70年代，Burnet提出“免疫监视”理论，认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞。现在的研究已经表明，免疫系统对肿瘤存在特异性和非特异性应答，其机制十分复杂，涉及多种免疫细胞及其分泌的产物，包括T淋巴细胞、NK细胞、NC（NaturalCytotoxicityCell）细胞和巨噬细胞等免疫细胞介导的特异或非特异的细胞免疫，抗体介导的体液免疫以及补体、细胞因子的抗肿瘤作用，它们相互影响，相互调节，

3、相辅相成，共同完成免疫监视功能。然而，尽管机体有如此多样的抗肿瘤免疫效应，但肿瘤仍可在体内发生、发展，且随着其进展，反过来可抑制机体的免疫功能，其机制包括：诱导抑制性细胞的产生；诱导体液抑制因子的分泌；肿瘤细胞自身分泌一些具有免疫抑制作用的产物，甚至侵犯其引流的淋巴结导致机体局部（早期）乃至全身（晚期）的免疫功能低下等。这说明肿瘤具有一系列的机制对抗机体的免疫系统。因此深入研究肿瘤与免疫系统相互对抗的机理，有助于对肿瘤生物学特性的全面了解，同时可为肿瘤的生物疗法提供理论依据。 一、肿瘤细胞的免疫逃逸机制： 尽管机体内具有一系列的免疫监视

4、机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，因为肿瘤细胞也可通过多种机制逃避机体的免疫攻击。现将各种可能机制综述如下：（一）、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分在肿瘤免疫过程中，T细胞的免疫功能起关键作用。可溶性肿瘤抗原经抗原提呈细胞(APC)摄人后加工成短肽，然后经MHC-Ⅱ类抗原提呈而激活CD4+T细胞，通过分泌细胞因子促进CD8+细胞的特异杀伤作用。而肿瘤细胞表面的肿瘤抗原在肿瘤细胞内加工为小肽后提呈于表面的MHC-Ⅰ类分子直接激活CD8+T细胞。肿瘤细胞可能通过多种机制逃逸T细胞的免疫监视。1、肿瘤的抗原性弱及抗原调变大多数肿瘤抗

5、原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃避宿主的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”(AntigenModulation)。这一理论在小鼠白血病细胞系中得到证实，该细胞系经抗体、补体处理后，缺失了细胞表面的胸腺白细胞抗原(TL抗原)。抗TL抗原的抗体与肿瘤细胞结合后，细胞表面出现斑点，抗原分布改变直至该抗原消失。在其他实验中亦发现抗TSTA（TumorSpecificTransplantation....页脚.....页眉Antige

6、n，肿瘤特异性移植抗原）的类似作用。将肿瘤细胞与特异抗体或者CTLs共同培养，也可以迅速诱导该现象的发生。抗原调变这一现象在生长快速的肿瘤普遍存在。抗原调变可由于细胞内化作用或抗原抗体复合物脱落所致。这种肿瘤细胞表面抗原丢失仅反映肿瘤细胞表型的改变，经调变的细胞再次进入原宿主，抗原将重新诱发抗体产生。已知病毒可以通过抗原调变逃避抗体和T细胞的识别，BaiXF等的研究首次发现，肿瘤细胞也能经此途径逃避T细胞的识别。他们用单克隆和多克隆的转基因CTLs（特异识别天然肿瘤抗原P1A）与肿瘤细胞共培养，发现在该CTLs的选择压力下，P1A抗原可

7、发生突变，最后变得不易被CTLs识别。其机制有多种，包括：改变MHC分子和抗原肽间的相互作用；影响TCR对MHC分子：抗原肽复合物等[23]；MakkiA等发现，一些非主要肿瘤抗原发生调变，对于肿瘤的逃逸也起着重要作用。他们选用ovalbumin(OVA)转染的EL4细胞（E.G7）接种裸鼠，结果不但未能像预期的达到排斥肿瘤的作用，反而促进了其生长。检测表明，肿瘤的生长并非是因为OVA或者MHCI抗原缺失，因为转染OVA特异的转基因T细胞，或者用OVA（或热变性的OVA）免疫小鼠，均不能激发有效的抗肿瘤免疫[24]。某些非补体固定的抗肿

8、瘤抗体可保护肿瘤细胞免受补体激活抗体的溶瘤作用。实验证明，当CTL识别的肿瘤抗原被封闭后，则有利于肿瘤的生长和转移。目前对抗体诱发的抗原调变报道较多，但T细胞免疫应答引起的细胞抗原调变尚未明确[25]。另外