遗传性卵巢癌家族brca12和msh2基因突变的分析研究

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1、分类号：密级：UDC：学号：416523312223南昌大学专业学位研究生学位论文遗传性卵巢癌家族BRCA1/2和MSH2基因突变的分析研究AnalysisoftheBRCA1/2andMSH2genesmutationsinahereditaryovariancarcinomafamily廖莹培养单位（院、系）：南昌大学第一附属医院指导教师姓名、职称：蔡丽萍教授、主任医师指导教师姓名、职称：涂春华副教授、副主任医师专业学位种类：临床医学专业领域名称：妇产科学论文答辩日期：2015年6月答辩委员会主席：黄欧平

2、评阅人：李隆玉傅芬2015年6月1学位论文独创性声明一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名（手写）廖莹签字日期：2015年6月8日二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论

3、文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按“章程”规定享受相关权益。学位论文作者签名（手写）：廖莹导师签名（手写）：蔡丽萍签字日期：2

4、015年6月8日签字日期：2015年6月8日论文题目遗传性卵巢癌家族BRCA1/2和MSH2基因突变的分析研究姓名廖莹学号416523312223论文级别博士□硕士院/系/所研究生院医学部专业妇产科学E_mail备注：公开□保密（向校学位办申请获批准为“保密”，年月后公开）I摘要摘要目的：探讨1例遗传性卵巢癌的致癌机制，并对家系中所有女性进行了国际公认与家族遗传性卵巢癌有一定关联的BRCA1/2基因及MSH2基因外显子的测序分析，以探索这个家系中是否存在有意义的错义突变，分析其可能的致病机制，并对其家系中

5、的高危人群制定个性化的随访和诊治方案。方法：详细询问先证者的病史、辅助检查结果及家族信息，绘制家系图谱，了解其发病特点；对该家系所有健在的女性成员均抽血取样，对已逝患者提取病理组织样本，同时抽取患同样病理类型的散发性卵巢患者2名的血样，作为对照组。提取RNA后应用PCR扩增，将PCR产物行直接测序比对，以探索这个家系中是否存在有意义的错义突变，对突变可能导致的蛋白质结构及分子构象进行预测和相关研究。结果：1.在此家系中，明确诊断为卵巢癌者3人，病理均为卵巢浆液性囊腺癌，与相关文献中所报道的遗传性卵巢癌病理类型

6、相符，且与散发性卵巢癌相比，发病年龄早、容易出现转移及复发；2.BRCA1全基因测序共发现突变8处，其中无意义突变3处（2314C>T，2543T>C，4540T>C）；已有记录突变2处，分别与宫颈癌（2844C>T）及子宫内膜异位症（3345A>G）相关；新发现突变3处（3780A>G，5069A>G，3326A>T），尚无文献报道。在3处新发现的突变中，3780A>G、5069A>G造成氨基酸变化，而3326A>T突变则造成Arg突变成终止密码子。3名确诊为卵巢癌的患者共同存在3326A>T突变；3.BR

7、CA2全基因测序共检测出突变7处，其中无意义突变5处（3623A>G，4034T>C，4790A>G，6740G>C，7469A>G）；无记录突变1处（1716T>A）；II摘要有记录突变1处（1342A>C），与乳腺癌相关。3名确认为卵巢癌的患者共同存在1342A>C突变；4.MSH2全基因测序共发现突变2处（1380C>A、2011A>G），仅存在于1名卵巢癌患者中，其余女性检测均为阴性；5.无家族肿瘤病史的卵巢浆液性囊腺癌患者BRCA1/2、MSH2基因测序均正常。6.在III代女性基因检测中发现BRC

8、A2基因1342A>C突变携带者4人，其中1人同时携带BRCA1基因3326A>T突变，目前4人随访检查均未发现明显异常。结论：根据基因检测分析，此家系为典型的遗传性卵巢癌家族，所检出的BRCA1基因杂合突变3326A>T和BRCA2基因杂合突变1342A>C极可能是该家族遗传性卵巢癌的致病基因。现有的研究及调查提示BRCA2基因杂合突变1342A>C与乳腺癌的发生高度相关，而BRCA1基因3326