基于纳米混悬技术甘草黄酮制剂的研究

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1、（药学院）二○一八届硕士研究生学位论文基于纳米混悬技术甘草黄酮制剂的研究StudyonLicoriceFlavonoidsPreparationBasedonNanosuspensionTechnology研究生姓名：吴超群指导教师：李小芳教授学科专业：药剂学二○一八年五月学位论文基于纳米混悬技术甘草黄酮制剂的研究StudyonLicoriceFlavonoidsPreparationBasedonNanosuspensionTechnology吴超群指导教师姓名：李小芳教授申请学位级别：硕士专业名称：药剂学

2、论文提交时间：2018年4月论文答辩时间：2018年5月二○一八年五月摘要甘草黄酮是从甘草根及根茎中提取的一类具有较强生理活性的脂溶性物质，具有降血糖、降血脂、抗肿瘤、保肝、抗炎、抗溃疡等作用，但因其水溶性差，生物利用度低，严重限制了临床应用及发展。本文基于纳米混悬技术制备甘草黄酮纳米混悬剂，采用冷冻干燥法将其固化，以冻干粉为进一步制备胶囊剂并对其进行质量评价，以期提高甘草黄酮的溶解度和溶出度，提高制剂稳定性。主要研究内容如下：本文首先建立了甘草黄酮的体外分析方法。采用薄层色谱法对甘草黄酮原料药进行定性鉴别，

3、采用UV法测定原料药中甘草黄酮的含量，HPLC法测定甘草苷的含量。考察了不同介质中甘草黄酮的溶解，建立了体外释放度的测定方法，为后续制剂研究及其初步质量评价提供依据。采用沉淀-高压均质法制备甘草黄酮纳米混悬剂。筛选最佳保护剂为聚乙二醇400（PEG-400）和聚维酮K30（PVPK30）。最佳工艺为：无水乙醇与水的体积比1:10，磁力搅拌速度800r·min-1，先在50MPa下循环3次，再在120MPa下循环15次。最佳处方为甘草黄酮10.00mg·mL-1，PVPK302.30mg·mL-1，PEG400

4、2.30mg·mL-1。制得甘草黄酮纳米混悬剂外观均为带乳光的棕黄色溶液，测得的平均粒径为(172.3±1.2)nm，多分散指数（PDI）为0.175±0.004；可见，甘草黄酮纳米混悬剂的平均粒径较小，分布窄且均匀。采用冷冻干燥法将甘草黄酮纳米混悬剂固化为冻干粉，最佳冻干保护剂为5%甘露醇-乳糖（3:2），冻干粉平均载药量为（30.1±0.3）%，甘草黄酮纳米混悬剂冻干粉60min时溶出率达88.32%，而原料药不超过30%，表明甘草黄酮纳米混悬剂冻干粉能够提高甘草黄酮的溶出度。对甘草黄酮纳米混悬剂冻干粉进

5、行了理化性质考察及初步稳定性考察，通过紫外分光光度法（UV），傅里叶变换红外光谱法（FT-IR）和X-射线衍射法（XRD）分析，可知在制备及冷冻干燥过程中甘草黄酮药物晶型及结构均未发生改变，始终以无定型形式存在，利于保持甘草黄酮的生物活性。影响因素试验显示冻干粉在高温60℃、相对湿度75%、强光照射（4500±500）Lux条件下稳定性良好，可进一步制备甘草黄酮固体制剂，为扩大甘草黄酮的应用提供参考。以甘草黄酮纳米混悬剂冻干粉为中间体，制备胶囊剂。筛选最佳制剂处方为甘草黄酮纳米混悬剂冻干粉99.7%和滑石粉0

6、.3%。并对甘草黄酮纳米混悬胶囊剂进行了初步质量研究。确定了甘草黄酮纳米混悬剂冻干粉胶囊的定性定量检测方法。考察了装量差异、水分、崩解时限等胶囊剂规定检查项目。结果显示制备的冻干粉胶囊各项检查均符合规定，且含量均匀、质量稳定、溶出度显著提高，批间体外释放度重现性好。考察了甘草黄酮纳米混悬剂冻干粉胶囊的影响因素试验，结果显示冻干粉胶囊对光、热、湿较稳定。综上所述，纳米混悬技术能显著提高甘草黄酮的溶出度，将其冷冻干燥成冻干粉后，制备冻干粉胶囊，其质量稳定，可显著提高药物溶出度和制剂稳定性，为扩大甘草黄酮的应用范围

7、提供参考。提示了纳米混悬技术可有效解决中药难溶性成分溶解度小、生物利用度低的问题，同时本课题也为纳米混悬剂及其固化制剂的研究提供了试验性示范。关键词：纳米混悬技术；甘草黄酮；冷冻干燥；胶囊剂；固体化AbstractGlycyrrhizaflavonoidsisakindoffat-solublesubstancewithstrongphysiologicalactivityextractedfromlicoricerootandrhizomes.Ithasthefunctionsofloweringblood

8、glucose,loweringbloodfat,anti-tumor,liverprotection,anti-inflammatoryandanti-ulcer,howeverduetoitspoorwatersolubilityandlowbioavalability,ithasseverelylimitedclinicalapplicationanddevelopment.Inthispap