肝癌细胞中核转录因子stat3对天然免疫的负调控机制研究

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1、分类号：R966密级：单位代码：10422学号：200920571∥雾办；博士学位论文论文题目：肝癌细胞中核转录因子STAT3对天然免疫的负调控机制研究MechanismsofnucleartranscriptionfactorSTAT3inHCCl●l●_-●medratednegativeregulation0ninnateimmunity作者姓名学院名称专业名称指导教师合作导师孙晓霞药学院药理学田志刚教授、张建教授2013年5月20日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独

2、立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：弦越日期：垫!垒：￡兰生关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文

3、和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：猃监导师签名：山东大学博士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9缩略语说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．19第一部分：文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21综述一：STAT3促进肿瘤免疫抑制的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．2l综述二：miRNAs

4、在肝细胞肝癌中的研究概况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36第二部分：阻断肝癌细胞中STAT3可以逆转肿瘤诱导的免疫抑制状态并增强NK细胞功能⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．46日U舀⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．46材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯47结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯．．591STAT3decoyODN能有效转染入肝癌细胞⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯592阻断肝癌细胞中STAT3能增加肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性⋯⋯．．603阻断肝癌细胞中STAT3上调肿瘤细胞表面NKG2D配体表达⋯⋯⋯⋯．．614阻断肝癌细胞中STAT3逆转肿瘤诱导的对NK细胞功能的抑制作用⋯．．635阻断STAT3转录活性后，肝癌细胞培养上清能够促进NK细胞活化⋯．．656阻断STAT3转录活性改变肝癌细胞中炎症细胞因子的表达⋯⋯⋯⋯⋯．697阻断STAT3转录活性后，肝癌细胞中TGF

6、．131的减少和I型干扰素的增加在NK细胞的活化过程中起重要作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯71讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．75参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78第三部分：肝癌细胞中STAT3通过表观调控MIR-155表达诱导对NK细胞抗肿瘤免疫功能的抑制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．84前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一84日U舌⋯⋯⋯⋯

7、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．84山东大学博士学位论文材料方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯85结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1021阻断STAT3转录活性后，肝癌细胞中miR-155的表达增加⋯⋯⋯⋯⋯1022miR-155的水平不影响体外培养的肝癌细胞增殖⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1043miR-155抑制肝癌细胞中与STAT3活化相关的炎症细胞因子表达⋯⋯．1054肝癌细胞中miR-

8、155的表达水平影响NK细胞抗HCC功能⋯⋯⋯⋯一1055肝癌细胞中过表达miR．155可增强NK细胞的体内抗肿瘤作用⋯⋯⋯．1076STAT3直接结合miR-155的启动子⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1107DNA甲基化酶抑制剂可显著升高miR．155的表达⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1128DNA甲基化参与对miR．155的转录调控⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1139DNA甲基转移酶(DNMTl)在肝癌细胞miR．155的甲基化过