生长激素释放肽的固相合成

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1、中图分类号：R284.3编号：20100125承德医学院硕士研究生毕业论文生长激素释放肽的固相合成SolidphasesynthesisofGrowthhormonereleasingpeptide研究生：郑霄导师：王良友副教授学科专业：中药学所在部系：中药研究所研究起止日期：2011年9月～2013年3月论文提交日期：2013年3月承德医学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得研究成果，其知识产权归承德医学院所有。承德医学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相

2、关的论文，第一署名单位为承德医学院，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归承德医学院所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：导师签章：年月日承德医学院研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：导师签章：年月日生长激素释放肽的固相合成SolidphasesynthesisofGrowthhormonereleasingpeptide研究生：郑霄学号：20100125年级：201

3、0级导师：王良友副教授学科专业：中药学所在部系：中药研究所研究方向：药物化学研究起止日期：2011年9月～2013年3月论文提交日期：2013年3月目录中文摘要…………………………………………………………………1英文摘要…………………………………………………………………4英文缩写…………………………………………………………………7研究论文生长激素释放肽的固相合成前言…………………………………………………………………8材料与方法…………………………………………………………8结果…………………………………………………………………21附图………………………………………

4、…………………………25附表…………………………………………………………………41讨论…………………………………………………………………44结论…………………………………………………………………49参考文献……………………………………………………………50综述…………………………………………………………………53致谢…………………………………………………………………60个人简历…………………………………………………………………61中文摘要生长激素释放肽的固相合成摘要重组人生长激素（rhGH）在临床有着十分广阔的应用前景，在肯定rhGH疗效的同时，出现的抗体形成、

5、胰岛素耐受、甲状腺机能减退、价[1]格昂贵、长期注射不便等问题也引起了人们的关注。因此，研究人员积极寻找更简便、更有效的能够促进垂体生长激素分泌的药物。1982年，研究人员在脑啡肽类似物结构的基础上合成了第一个对生长激素分泌有刺激效应的非天然生物活性肽，此肽由6个氨基酸组成，其中包含两种D型氨基酸，称为生长激素释放肽-6（Growthhormonereleasingpeptide-6，[2]GHRP-6）。随后几年，研究组又在GHRP-6的基础上合成了七肽的GHRP-1和六肽的GHRP-2，这两种活性肽刺激生长激素分泌的作用较[3-4]GHRP-6更强。这几种G

6、HRP除了有较强的促进生长激素释放的作用外，GHRP对心血管功能、摄食、脂肪细胞分化、胃酸分泌和胃肠运动的调节等作用也引起了人们注意，尤其是GHRP对心脏功能多方面的调节[5]和改善作用成为近年来研究的热点。GHRP没有物种专一性，在动物体内具有促进生长激素释放、刺激动物食欲、促进动物生长、影响动物生产性能和提高动物免疫水平等多方面的功能，GHRP的研究发展对畜牧业生[6]产也具有十分重要的意义。目前，国内外对GHRP的作用机制、生理作用等进行了大量的理论和实践研究，国内在上世纪90年代已有Boc固相合成策略合成GHRP-6[7]的报道。近来研究多集中在GHRP

7、药理研究上，在此基础上，探索GHRP的合成方法，优化合成工艺，降低合成成本，成为越来越重要的课题。GHRP通过大量的结构改造而来，含有多种芳香族氨基酸，其序列中的D型氨基酸能够有效地抑制蛋白酶的识别和水解，使其各种给药途径的利用[8]率比其他肽类药物都高，对维持多肽的生物活性起着重要作用。本课题采用Fmoc固相合成策略，以RinkAmide-AM树脂为载体，选择碳二亚胺型缩合试剂DIC，在活化中添加HOBt试剂减少消旋副反应，逐步缩合完成接肽反应，通过几种不同的切割试剂将粗肽从树脂上切割下来，比较其切割效果。粗肽经半制备高效液相色谱仪分离纯化，再冷冻干燥得到最终

8、产物。得到的纯肽用RP-