小鼠支持细胞依赖的结构和功能对生殖细胞发育影响的研究

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1、中国科学技术大学博士学位论文万方数据小鼠支持细胞依赖的结构和功能对生殖细胞发育影响的研究作者姓名：学科专业：导师姓名：完成时间：江小华细胞生物学史庆华教授二。一四年五月七日万方数据UniversityofScienceandTechnologyofChinaAdissertationfordoctor’SdegreeThlinfluenceofSertolicelheuenceert0IdependantstructureandfunctionongermcelldevelopmentAuthor’SName：speciality：Supervisor：Fi

2、nishedtime：XiaohuaJiangCellbiology一一Prof．QinghuaShiMay7m，2014万方数据中国科学技术大学学位论文原创性声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除己特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：签字日期：中国科学技术大学学位论文授权使用声明作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机

3、构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。d公开口保密(——年)三茎言三i越签字日期：且雏l』：绊万方数据摘要精子发生包括精原干细胞自我更新和分化、精母细胞减数分裂和精子细胞变态形成精子等，是一系列连续不断的过程，其中任何一个过程发生异常，都会导致精子形成减少(如临床上常见的少精子症)乃至无法形成(如临床上常见的无精子症)等，从而引发不育。在精子发生过程中所有阶段的生殖细胞细胞均要与睾

4、丸体细胞——支持细胞保持直接接触，并依赖于支持细胞所提供的结构支持、信号调控和微环境等。但是在精子发生过程中，支持细胞通过那些机制以及如何调节各阶段生殖细胞的发育目前并不清楚。本课题以睾丸支持细胞中不同基因(Cdh2、Cx43、Racl和Npat)的特异性敲除小鼠为模型，研究细胞连接、细胞通讯和精子发生微环境等对生殖细胞发育的影响及作用机制。本论文研究发现，在小鼠睾丸生殖细胞中，血睾屏障粘附连接蛋白Cdh2的缺失并不影响精子发生，但支持细胞中特异敲除Cdh2jn,导致血睾屏障功能异常、减数分裂过程延滞、细胞凋亡增加和大量精母细胞提前脱落，最终导致精子数目减少

5、、小鼠生育力下降；而当小鼠支持细胞中Cdh2与缝隙连接基因Cx43同时敲除后，精子发生异常与Cdh2和Cx43单独敲除时并不完全一致，表明血睾屏障不同组分之间(如缝隙连接和锚定连接)是以各自独立的方式共同调节精子发生，并且这种调节可能与支持细胞中B．catenin的表达变化有关；此外，生殖细胞(包括未穿过血睾屏障的精原干细胞或精原细胞)中的Racl并不是精子发生的必需蛋白质，但支持细胞Racl缺失会导致支持细胞数目减少、细胞骨架等结构破坏，引发细线期细胞凋亡、减数分裂进程受阻，进而造成减数分裂前期细胞减少，最终导致精子发生异常：在胚胎期支持细胞中特异敲除Np

6、at会导致曲细精管数减少、睾丸退化。论文研究结果表明，支持细胞对生殖细胞发育的不同阶段都有影响：如Npat维持性原细胞的存活；Cdh2和Cx43在支持细胞中同时敲除则会导致精原干细胞分化异常和精母细胞脱落；支持细胞Racl决定青春期精母细胞的存活；而Cdh2在支持细胞中敲除会引起精母细胞提前脱落。而任何阶段生殖细胞发育的异常，都会造成精子发生障碍，最终导致小鼠生育力下降或不育。总之，本论文通过研究支持细胞基因特异性敲除小鼠模型，发现支持细胞在精子发生过程中具有重要的作用，精子发生所依赖的细胞连接、细胞通讯和微环境的改变会导致生殖细胞发育异常，最终导致生育障碍

7、。这些发现为阐明少精子症、无精子症等人类精子发生异常的发病机理提供了新的理论基础，并为诊断、万方数据摘要治疗人类不育提供了新思路。关键词：精子发生支持细胞血睾屏障条件性基因敲除生殖细胞发育减数分裂II万方数据AbstractABSTRACTSpermatogenesisisacomplexdevelopmentalprocessthatultimatelygeneratesmaturespermatozoa,whichincludesspermatogonialstemcellself-renewalanddifferentiation，spermatocy

8、temeiosisandspermiogenesis