中文大摘要 - 浙江大学

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1、中文大摘要BFTS大鼠体内脱氟代谢研究药学院3041909081金盈雨药学0401蒋惠娣教授潘豪博士研究生药学院药物代谢是药物在体内发挥作用的一个关键步骤，研究药物代谢对于提高药物的生物利用度、合理设计临床用药具有重要意义。药物代谢的主要部位在肝脏，它含有大部分药物代谢酶，由于它的高血流量，使它成为一个最重要的代谢器官。绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物结构的变化。这些药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、[1]溶酶体以及核膜和胞浆膜中。药物代谢酶通常又可分为微粒体酶系和非微粒体酶系

2、两大类。目前，相当一部分文献中指出含硫化合物在人肝微粒体中能够被细[2]胞色素P-450和含黄素单氧化酶代谢，生成相应的代谢产物。BFTS（bis(4-fluorobenzyl)trisμLfide），它是亚热带的一种名为Petiveria[3]alliaceaL的灌木提取成分二苯基三硫化物的衍生物。体外研究结果表明，BFTS对肺癌细胞、乳腺癌细胞，胃癌细胞，卵巢癌细胞和神经胶质细胞瘤细胞的生长均有较强的抑制作用，并且细胞毒性较低。小鼠体内的抗肿瘤试验结果亦显示，BFTS对肺癌，乳腺癌，大肠癌和胃癌均有抑制作用。因此，BFTS正在作为

3、抗肿瘤候选药物进行研究。BFTS在体内代谢后可以生成一系列代谢产物，前期的研究表明，BFTS在SD大鼠体内的主要代谢物为对氟马尿酸，同时在预实验中发现，大鼠静脉注射BFTS后，与正常对照组比较，马尿酸和苯甲酸的排泄量显著增加。本课题通过综述含硫类化合物代谢的报道，希望实验能够进一步考察BFTS在SD大鼠体内可能发生的脱氟反应，采用HPLC-UV分析其可能的脱氟产物——马尿酸和苯甲酸，并运用UPLC－MS测定尿中肌酐含量。目的探讨BFTS是否能够发生脱氟反应，代谢生成马尿酸和苯甲酸。方法采用HPLC法和液质联用，色谱条件:色谱柱为Dik

4、maDiamonsilC18柱（4.6mm×250mm，5μm），柱温26℃；流动相：乙腈-KH2PO4（5mmol/L，pH=2.5）；流速为1.0mL/min；VWD检测器，检测波长240nm；进样量50μL。UPLC-MS条件：WatersUPLC-MS/MS，色谱柱;AcquityUPLCBEHC18柱(1.7μm2.1×50mm);Ionmode:ES+;毛细管电压:2.9kv，锥孔电压:26v，离子源:120℃，脱溶剂温度:350℃；流动相：乙酸铵(5mmol/L):乙腈(40:60)，流速:0.2ml/min。先测定马尿

5、酸和肌酐的标准曲线；SD大鼠于代谢笼中分段收集48h内的尿样，按照尿样处理方法处理后进样；根据所得到的图谱和标准曲线求得相应的马尿酸和苯甲酸排泄量，比较分析。结果马尿酸标液的平均峰面积与马尿酸浓度成良好线性,标准曲线为2Y=20.48X-22.42，（R=0.9998）；肌酐的峰面积与肌酐浓度的标准曲线为Y=4.16452×10X+3766，（R=0.9999）；给药组大鼠马尿酸和苯甲酸排泄的变化结果为：SD大鼠注射BFTS后马尿酸的排泄总量增加显著（P<0.05），同时也发现马尿酸排泄累积量的变化规律：空白尿样马尿酸排泄累积量呈稳步

6、上升；给药后尿样中马尿酸排泄累积量先快速增加，随后减缓稳定增加。用肌酐校正马尿酸浓度为每克肌酐马尿酸的毫克数则发现马尿酸校正浓度变化也是先快速增加，再缓慢增加。苯甲酸的代谢不具有规律性，不同大鼠尿样中苯甲酸的排泄量有很大差异。有些大鼠尿样HPLC检测没有发现苯甲酸的峰，而有些大鼠有明显的峰，可见个体差异很大。对于同一只大鼠的空白尿样或者给药后的尿样进行检测，也发现在不同时间段出现时而有峰时而没峰的情况。所以目前研究表明苯甲酸的代谢不具有规律性，还需要做进一步研究。结论本研究证明注射BFTS可以使大鼠体内马尿酸排泄总量增加，不同时间段马

7、尿酸排泄增加量不同，呈现先快速增加后幅度减缓的趋势。大鼠尿样中苯甲酸的排泄量有很大差异。体内实验基本能说明BFTS能够发生脱氟反应，代谢生成马尿酸，但是仍然需要进一步验证。以上结果为进一步研究BFTS在体内的代谢过程提供了实验基础。英文大摘要StudyoftheBFTSmetaboliteinvivoCollegeofPharmaceuticalSciences3041909081Ying-yuJinPharmaceuticalSciences0401SupervisorHui-diJiangProfessorCollegeofPha

8、rmaceuticalSciencesMetabolismisacrucialstepfordrugstoproduceamarkedeffectinvivo.Studyingthemetabolismofdrugsis