基于抑郁模型代谢组学探索抑郁对心血管系统的影响

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1、中图分类号j迎[LUDc斗博士学位论文学校代码!Q53呈基于抑郁模型代谢组学探索抑郁对心血管系统的影响Depressionmodel—basedmetabolomicsstudytoexploretlleimpactofdepression011theA-‘--一_●一cardiovascularsystem作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：张文渊药理学代谢组学药学院李焕德论文答辩日期功f3：S：27答辩委员会主席中南大学2013年6月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本

2、人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：弛馓j日期：啦年—臼羔日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以

3、采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：醛-支列导师签名查邀籀、日期：逊年上月—主日摘要基于抑郁模型代谢组学探索抑郁对心血管系统的影响抑郁症会使心血管疾病的发病率升高，其机制的研究仍处于探索之中。慢性轻度不可预见性应激(CUMS)模型是一种广泛使用的抑郁症模型，在这里我们采用一个GC／MS为基础的代谢轮廓分析方法，探索抑郁模型大鼠心肌代谢轮廓的变化。利用主成分分析(PCA)和偏最小

4、二乘判别分析(PLS—DA)来揭示抑郁模型和对照组之问的差异。结果发现具有心脏保护作用的分子一谷氨酰胺(P=0．019)和肌苷(P=0．013)，作为心脏主要能源的分子一脂肪酸(9，12一十八碳二烯酸，p=0．002；棕榈酸，P-0．006；硬脂酸，P=0．030)和合成心肌胶原分子的前体一脯氨酸(P=0．036)在抑郁模型组中下调。根据心肌代谢组学结果并结合文献，我们推测糖脂代谢、调节糖脂代谢的脂联素以及乙醛脱氢酶2(ALDH2)可能在抑郁心血管疾病共病中发挥作用。采用CUMS抑郁模型，观测其体

5、内糖脂代谢、乙醛脱氢酶2和脂联素水平的变化。此外研究了舍曲林对上述指标的影响。CUMS模型组大鼠糖水偏好量和海马脑源性神经营养因子(BDNF)明显降低，说明抑郁模型成功建立。CUMS降低了血清脂联素、高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)的水平。舍曲林治疗后显著恢复了血清脂联素、HDL—C的水平。在海马中发现脂联素mRNA，这表明脂联素可能在海马中表达：同时海马脂联素水平降低，而其受体AdipoRl幂IlAdipoR2显著上调以补偿脂联素的不足；

6、海马中ALDH2水平升高，其在抑郁发病中的作用尚不清楚。在心肌中，脂联素蛋白水平也显著降低，但其受体AdipoRl和AdipoR2以不同的趋势调控(AdipoRl减少和AdipoR2增加)；具有心血管保护作用的ALDH2显著降低。舍曲林治疗后CUMS组这些变化在一定程度上恢复了。综上所述，本研究证明应激下调了血清和心肌中HDL．C、脂联素和ALDH2的水平，增加了抑郁症并发心血管病的风险。舍曲林治疗抑郁症的同时，有潜在的保护心血管系统的作用。目前尚未见到运动干预抑郁模型代谢组的报道。本实验采用超高

7、效液相色谱质谱联用技术(UPLC．MS)技术，结合PLS．DA高维统11计分析，探讨强迫游泳对健康大鼠和抑郁模型大鼠血浆和尿液代谢轮廓的影响，观察强迫游泳对抑郁心血管疾病共病因子的影响。结果显示每天70分钟的强迫游泳造成了正常大鼠糖水偏好量的降低，以及海马中BDNF水平的下调；而另一方面，相对抑郁模型强迫游泳又显著上调了糖水偏好量和BDNF的水平。四组PLS．DA的代谢轮廓明显分开，模型第一个主成分主要体现了强迫游泳和CUMS对代谢物的同向调节作用，而第二个主成分则显示了二者的反向调节作用。通过S

8、-plot筛选生物标志物以及糖脂生化检查，发现强迫游泳恢复了模型大鼠下降的脂联素水平和上调的葡萄糖水平。HDL．C、总胆固醇、溶血磷脂酰胆碱、缬氨酸、肌酐、色氨酸、苯丙氨酸等在空白组和模型组中有显著差异。图26幅，表7个，正文参考文献184篇。关键词：强迫游泳；抑郁症；心血管疾病；代谢组学；舍曲林；ALDH2；脂联素；糖脂代谢分类号：R964Depressionmodel—basedmetabolomicsstudytoexploretheimpactofdepressionont