原料药检查指南

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1、原料药检查指南检查人员参考及培训材料一九九一年九月修订ＦＤＡ美国卫生及人类服务部　公共卫生署　食品和药品管理局　原料药检查指南一九九一年九月修订现场调查部地区检查办公室法规事务办公室及生产和产品质量部投诉办公室药物评定及研究中心检查人员参考及培训材料18美国卫生及人类服务部　公共卫生署食品和药品管理局　致谢本文件的原始文件于一九八四年四月出版，并于一九八七年二月进行修订，该次修订中包含了由制药商协会(PMA)提出的更正。现行的这个文件收集了包括药物现场委员会，常规事务办公室(ORA)国家专家部，现场检查人员，药

2、品评定及研究中心(CDER)人员及制药协会等许多部门的修订，也包含了一九九一年三月起草的中大西洋指南中相同题目的适当材料。本次修订最重要部分是：在第一部分中，增加入了两个新章节－“检查方法”和“相关剂型及剂型的批准”。在第二部分的1)“厂房和设施”一节中增加了“无菌／灭菌过程”；2)“设备”一节中增加了“产品接触表面的清洁”；及3)“生产和工艺控制”一节中增加“制造工艺验证”。另外，在增加的附录中有参考文献以及对杂质的讨论。同时，贯穿文件的大多数其它修订是对一些已经存在的章节中的文字增加了强调或精简。我们希望表

3、达我们对在本修订中贡献出时间的人们的感谢。我们特别感谢JeannHutchinson(HFD-323)女士熟练的誊写帮助。第一部分　总导论序言本文的目的在于帮助从业人员判断是否在原料药(BPCs)生产制造过程中所使用的方法、用于生产的设备及生产控制能确保所声称的该药所具有的质量和纯度。原料药与制剂药品在所采用的生产工艺上有着根本的不同。原料药通常是经过化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应、从天然物质中提取或综合这些工艺制得，而制剂药品通常是由那些质量可以根据固定的规格标准进行测定的原料配制而成。几乎在所有原料

4、药的生产中，起始原料或起始原料的衍生物要经过一些显著的化学变化。原料中可能存在的杂质、污染物、载体、赋型剂、惰性物质、稀释物，及／或不需要的结晶或分子状物质，在生产工艺中通过各样的处理而大量地被除去。通过各种化学的、物理的，及／或生物的工艺步骤来精制是最客观而有效的，这些步骤的有效性可以用各种化学的、生物的及物理的方法对原料药进行测试而得到证实。相反，在制剂药生产中，如能小心地处理它们，药物成分（组分）的质量就在一定程度上预先决定了制剂药的纯度。制剂药生产通常不涉及精制步骤。18原料药生产厂较制剂生产厂更多地使

5、用精密自动的、机械的或电子控制和记录设备及自动处理设备。如对这些设备进行充分的检查、校验和维护的话，使用这些设备是令人满意的。生产设备和操作很大程度上取决于所生产原料药的类型、生产规模及操作方式（批式或连续式）。通常，化学工业与环境条件、设备及使用的操作技术联系比制剂药生产工业更为密切。为了对防止污染，即使反应釜不在封闭的室内，化学工艺往往在封闭的系统中进行。然而，即使这样也还不能避免由设备、设备保护材料、腐蚀、清洁度及人员所带来的污染。借助于系统类型（开放式或封闭式）、物料状态（干料或湿料）、作业阶段、所使用

6、设备及／或使用区域的情况（专用或多功能使用）可以适当的评估避免污染。在化工厂中，“封闭”系统在投料及／或产物出料时经常不是封闭的。同样，不同的反应物经常使用同一个反应罐。在对一个原料药厂进行评估时，检查员还应考虑其它的因素：(a)物料暴露于有害环境条件的程度；(b)由任何来源导致的潜在交叉污染；(c)清洁工作相对容易和彻底；(d)无菌与非无菌的操作。在原料药生产中，由于质量上、经济上、环境上的原因，经常需要循环使用反应母液和从废汽、废液中回收并经过检测后达到适当标准的液体。此外，一些化学原料药生产所涉及的工艺，

7、在化学和生物学方面机理尚未完全清楚和被科学记载，因此对重要的方法和过程应需说明，这是与制剂药品生产的不同之处。原料药的制造者必需认识到这一点，在原料进入工艺前需要运用适当的标准及／或测试方法对原料进行评估。此外，随着化学工艺的进行，应该形成一个文件链，该文件链最少要包括书面的生产工艺、适当的生产记录、原料使用记录、原始的和后续的批号、以及完成的关键步骤记录、以及采用可靠标准对中间体测试的结果。应认识到并不是所有中间体都需要测试，然而，一个工厂应该能分辨出在工艺中重点或关键点，在这些点上，为了对工艺参数进行监控，

8、有必要进行取样、并对所选择中间体进行测定。随着工艺接近终点，记录的完整性也随之增加，并且最后的结束工序要详细记录成文，且要在某种适合的条件下避免污染和混淆。原料药的状态原料药是药品的成份。无论原料药生产者是否需要按21CFR207登记注册，都必需符合GMP的概念，始终按本指南进行。非活性成份的制造商可不需向FDA注册，但必须遵守GMP概念，并接收检查。是否对这类工厂进行监督检查，可审慎