大孔树脂支载cbs催化剂的制备及其在r-去氧肾上腺素合成中的应用

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1、分类号：密级：UDC：编号：河北工业大学硕士学位论文大孔树脂支载CBS催化剂的制备及其在R-去氧肾上腺素合成中的应用论文作者：戴双雄学生类别：全日制学术型硕士学科门类：工学学科专业：应用化学指导教师：李国华职称：副教授DissertationSubmittedtoHebeiUniversityofTechnologyforTheMasterDegreeofAppliedChemistryPREPARATIONOFMACROPOROUS-RESIN-SUPPORTEDCBSCATALYSTANDITSAPPLICTIONINTHESYNTHESISOFR-PHENYLEPHRINEHYDRO

2、CHLORIDEbyDaiShuangxiongSupervisor:Prof.LiGuohuaMay2017摘要R-去氧肾上腺素是一种α1受体激动药物，在临床上具有广泛的应用。本文以CBS还原反应为关键步骤，报道了一种合成R-去氧肾上腺素的新方法。CBS还原法合成R-去氧肾上腺素具有合成步骤短(4步)、反应条件温和、对映选择性高的优点，是一种高效的合成路线。首先，以3-羟基苯乙酮为原料，与乙酸酐发生酯化反应生成3-乙酰氧基苯乙酮，实现对酚羟基的保护。3-乙酰氧基苯乙酮再与溴素进行羰基α位取代反应，生成α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮。然后，根据硼原子取代基的不同，制备了B─H、B─OMe、B

3、─Me三种不同类型的CBS催化剂。α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮在CBS催化剂和BH3⋅THF的共同作用下被对映选择性的还原成(1R)-2-溴-1-(3-羟基苯基)乙醇，ee(对映体过量)值最高为99%。最后，(1R)-2-溴-1-(3-羟基苯基)乙醇与过量的甲胺进行霍夫曼烷基化反应得到目标产物R-去氧肾上腺素。由于CBS催化剂价格相对昂贵，且用量较多，需对催化剂进行回收再利用。虽然在均相反应中CBS催化剂能以前驱体盐的形式分离，但在工业化生产中仍面临着催化剂分离回收、连续催化等难题。通过将具有催化活性的官能团支载到大孔树脂上，使催化剂和产物能够快速分离，并建立了连续反应装置，考察了催化剂的

4、循环使用性能，对催化反应的连续进行做了初步的探索。结果表明：当支载催化剂的交联度为8%，功能性单体物质的量分数为9.67%时，连续催化苯乙酮不对称还原为(R)‒1‒苯乙醇的ee值可达到89.5%，催化剂连续使用25h后ee值没有降低的趋势。将大孔树脂支载CBS催化剂应用到R-去氧肾上腺素合成中，不仅有利于还原产物和催化剂的分离，而且使CBS还原法合成R-去氧肾上腺素的路线更加经济高效。结果表明：当支载催化剂的交联度为8%，功能性单体物质的量分数为10%时，在连续反应过程中还原产物(1R)-2-溴-1-(3-羟基苯基)乙醇的ee值达到90%以上。关键词：(R)-去氧肾上腺素CBS催化剂不对称

5、还原大孔树脂支载连续反应IIIABSTRACT(R)-phenylephrinehydrochlorideisanα1-adrenergicreceptoragonistwhichcanbewidelyusedinclinicallyeffectiveagent.Thispaperreportanovelmethodforthesynthesisof(R)-phenylephrineusingCorey-Bakshi-Shibata(CBS)catalyst.EmployingCBScatalystforthesynthesisof(R)-phenylephrineisanefficien

6、tsynthesisstrategyduetoitsadvantagesofbothshortsyntheticsteps(4steps),mildconditionandhighenantioselectivity.Inthefirst,3'-hydroxyacetophenoneasthestartingmaterialwasreactedwithaceticoxideforthepurposeofprotectinghydroxygroup,andthengenerate3'-acetoxyacetophenone.Theα-displacementreactionasthesoca

7、lledbrominationreactionbetweenbromineand3'-Acetoxyacetophenonetoaffordα-bromo-3-acetyloxyla-cetophenone.Inthesecond,accordingtovariousofsubstituentgroupofboronatom,B-H,B-OMeandB-MeasthreedifferentversionsofCBScat