slit2在皮肤癌成癌中的作用分析

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1、广东药学院硕士学位论文中文摘要皮肤癌的发病率在全球逐年增多，逐渐引起人们的关注。在美国，仅鳞状细胞癌的患者每年都会增加八十多万人，其发病是其它肿瘤的三倍，且持续上升，每年达总人口的百分之一。对于皮肤癌的治疗目前并没有什么好的解决办法，解决肿瘤疾病是人类面临的巨大的挑战。同时，皮肤癌容易形成转移，控制肿瘤的转移也极其重要。因此，研究皮肤肿瘤的发病过程非常具有临床意义。Slit是神经导向因子家族的一员，它通过与其受体Robo（Roundabout）结合，产生Slit/Robo信号，调节神经元、白细胞及内皮细胞的迁移。有大量

2、的文献报道，Slit在肿瘤的生长和转移中有重要的作用。目前研究表明Slit2与结直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肾细胞癌、肺癌等的发生发展有关。部分研究者提出Slit2促进肿瘤的生长，也有研究者提出Slit2可以抑制肿瘤的生长。因此，Slit2对肿瘤肿瘤生长及转移的作用尚有争议。而且，Slit2体内对皮肤癌的作用目前还没有报道。那么，Slit2是否对皮肤肿瘤的生长起作用呢？如果有作用，是如何发挥作用的呢？为此我们做了以下实验解决该问题。我们取39例临床样本，通过免疫组织化学的方法检测Slit2的表达情况。发现Slit2在正

3、常及增生期组织不表达，在原位癌及鳞癌中表达，CollagenⅣ在正常及增生组织的基底膜部位表达完整，呈线状，而在原位癌组织中表达不完整，表明基底膜已有断裂，在鳞癌期的组织中CollagenⅣ在基底膜的表达已经广泛缺失。此结果提示Slit2与可能促进了皮肤基底膜的破裂。因此，为了验证Slit2对肿瘤的作用，我们建立了DMBA/TPA的化学诱导的二阶段皮肤癌模型，同时诱导Slit2-Tg小鼠和野生型小鼠，研究Slit2在皮肤癌成癌过程中的作用。我们研究发现Slit2促进了皮肤癌的病理进程，促进了基底膜的破裂。同时，Slit

4、2促进了肿瘤细胞中的金属基质蛋白酶Ⅱ的表达。而且发现肿瘤组织中以Robo1表达为主，说明Slit2可能通过受体Robo1起作用。为了验证Slit2对基底膜的作用，我们通过R5阻断皮肤癌细胞株Slit2/Robo1信号通路，研究Slit2对皮肤癌细胞株的侵袭能力的影响，并证实Slit2能够促进皮肤癌细胞的侵袭能力。总之，我们的结果提示，Slit2通过促进皮肤癌细胞的MMP-2的表达促进了化学诱导的皮肤癌的基底膜的破裂，促进皮肤癌的发生发展。3万方数据广东药学院硕士学位论文TheroleofSlit2onthechemic

5、al-inducedskincarcinogenesisGraduate:JieYeMajor:pathogenbiologySupervisor:ProfessorWangLi-JingAbstractThemorbidityofSkincarcinomaincreasedrapidlyonglobleandpeoplebecomemoreandmorecareaboutit.Itisabigchallengetosolvethetreatmentofskincarcinoma.So,itismeaningfulto

6、reaserchcuntanouscarcinoma.Slit,amemberoftheneuronalguidancecue,bindstoRoundabout(Robo)receptorstomodulateneuronal,leukocyticandendothelialmigration.Slithadbeenreportedtohaveanimportanteffectontumorgrowthandmetastasis.Inthestudy,weevaluatedtheroleofSlit2inskintu

7、morgrowthandinvasioninmicebyusingatwo-stepchemicalcarcinogenesisprotocol.WefirstlyfoundthatSlit2expressionwascorrelatedwiththelossofbasementmembraneinthesamplesofhumanskinsquamouscellcarcinomaatvaryingstagesofdiseaseprogression.Slit2-Tgmicesignificantlydeveloped

8、moreskintumorsthanthewild-typemice.Furthermore,significantlygreatersizesofskintumorsoccurredinSlit2-Tgmicethaninthewild-typemicefromweek10afterDMBAinitiationuntilthee