中性粒细胞跨内皮迁移机制

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1、中性粒细胞跨内皮细胞迁移机制摘要：中性粒细胞的募集是感染以及炎症性疾病的免疫反应过程中一个不可缺少的组成部分。中性粒细胞外渗过程包含一个通过紧密协调血管壁内皮细胞间的粘附作用的顺序所安排的复杂的多步级联反应。中性粒细胞和内皮细胞包含的粘附受体和信号分子可调节进入炎症或感染部位的嗜中性粒细胞的募集。本综述将集中讲述嗜中性粒细胞募集的最后一步,也就是通过内皮细胞的中性粒细胞的迁移。在血液和固有免疫的第一条防线中，短命的中性粒细胞是最丰富的白细胞。中性粒细胞可以通过特异性受体检测到细菌组成成分如脂多糖（LPS）和f

2、MLP；这些特异性受体包括Toll-样受体和G-蛋白偶联受体(1)。这个过程导致中性粒细胞迁移活动的上调，使中性粒细胞在几小时之内积聚到急性炎症部位。除了对细菌和真菌病原体起到防御作用之外，中性粒细胞也是一种辅助性T型1细胞（Th1细胞）相关（2）炎症浸润的标志。中性粒细胞的释放可能导致组织损伤的部位募集细胞毒性介质，从而促进自身免疫和慢性炎症。中性粒细胞浸润是类风湿关节炎，血管炎，炎性肠道疾病和慢性肺疾病的一种特征性标志（3;4）。因此，中性粒细胞外渗到炎症，血管损伤或感染部位需要有一个严密的调节过程。中性

3、粒细胞的募集需要一个粘附和迁移的多级级联反应，这个过程需要三种粘附受体，即选择素，整合素和免疫球蛋白超家族黏附受体，所介导的。这些步骤是：（一）最初选择素介导的轧制，（二），趋化因子诱导激活（三）整合素依赖性的稳定的粘附和随后的跨内皮迁移（5-7）。然而，最近的证据已经促使原来的三步粘附级联反应的扩展，包括新独立的步骤，如整合素介导的紧随中性粒细胞逮捕的血管内爬行。此外，跨内皮迁移（也称为血细胞溢出）可发生在旁细胞和跨细胞活动中（10）。在炎症组织中进一步的内皮下间质白细胞的迁移主要由β1和β2整合素家族成员

4、介导，β1整合素成员包括：与间质连接的α1β1-，α2β1和αsβ1-整合素；β2整合素成员包括：纤维蛋白原结合的Mac-1（11-13）。白细胞相关膜结合蛋白酶或分泌蛋白酶以及粘多糖降解酶促进这一过程，这些酶帮助中性粒细胞浸润细胞外基质（11;14）。在介绍了中性粒细胞内皮的相互作用的不同步骤之后，本综述将集中在讲述嗜中性粒细胞募集的最后一步，即跨内皮迁移。中性粒细胞募集的多步过程在轧制过程中，中性粒细胞与内皮细胞表面之间经历了一个短暂的相互作用，这可使作用慢下来。轧制相互作用的最后一秒是可逆的，由于它们受

5、弱的选择素结合的介导，如E-，P-或L型选择素以及它们的碳水化合物配体和P-选择素糖蛋白-1(PSGL-1)，轧制相互作用的最后一秒是可逆的，(15)。内皮细胞选择素的表达和曝露，如顶点内皮细胞表面的P-和E-型选择素，是一个紧密调节过程。P-选择素存储在Weibel-Palade小体，而且可以迅速易位到由几种刺激物激活的内皮细胞的细胞腔表面。截然不同的，E-型选择素不是连续表达的，它是每隔几个小时之后再重新合成的（15）。P-选择素/PSGL-1相互作用主要参与了最初的共享（16），而缓慢的和更稳定的轧制由

6、E-选择素介导（17）。有证据表明，最初的轧制和随后粘附在功能上至少在两个层面是相互关联的：（一）有证据表明相关抗原-1整合素，尤其是当它处于低亲和力构象时，参加缓慢轧制粘连。随后相关抗原-1的活性构象促进轧制状态的逮捕（18，19）。（二）第二，除了对于流动中性粒细胞来说的“刹车”功能之外，轧制作用允许中性粒细胞感觉到趋化因子的作用，与硫酸乙酰肝素蛋白多糖通过内皮细胞的细胞膜有关。该趋化因子衍生信号对启动强烈的粘附步骤（20）是至关重要的。在激活步骤中，趋化因子包括白细胞介素-8；化学刺激物包括补体C5a，

7、白三烯LTB4，血小板活化因子和细菌的衍生的甲酰化肽基，通过转换低亲和力，选择素介导进入高亲和力作用，整合素介导的强烈的粘附，诱导快速的中性粒细胞粘附（6;20;21）。中性粒细胞粘附于血管内皮细胞是由整合素，VLA-4（α4β1）Mac-1的（αMβ2）和LFA-1（αLβ2）的相互作用介导的，作用于中性粒细胞的免疫球蛋白超家族成员如细胞ICAM-1和ICAM-1和VCAM-1，或作用于内皮细胞表面的高级糖基化副产物受体（22）。这些内皮反受体是组成型表达（细胞ICAM-1和ICAM-2，RAGE）或进一步

8、上调（ICAM-1，RAGE），或者被诱导（VCAM-1）（22，23）。中性粒细胞外渗和免疫反应过程中整合素介导的粘附的重要性已由几个从事小鼠一个或多个白细胞整合素缺陷（24-27），或白细胞粘附缺陷综合征在男性中缺乏β2整合素研究的研究人员所证明（22，28）。在外渗过程中，白细胞整合素的活动主要由构象变化和集群调节，然而白细胞整合素的表达只会受到轻微影响。通过“内至外”的信号激活整合素，这个过