帕立骨化醇和抗球虫药常山酮的合成研究

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1、国内图书分类号：0624．33国际图书分类号：547西南交通大学研究生学位论文密级：公开年级三室二二级姓名冱阳申请学位级别工堂亟±专业生物化工指导老师睦雅副教援二零一四年五月ClassifiedIndex：0624．33U．D．C：547SouthwestJiaotongUniversity一MasterDegreeThesisRESEARCHONSYNTHESISOFR凸吣CALCITOLANDHALOFUGINONECOCCIDIOSTAJSGrade：201lCandidate：YangWanAca

2、demicDegreeAppliedfor：MasterDegreeSpeciality：BiochemicalEngineeringSupervisor：AssociateProf．QunLuMay,2014西南交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权西南交通大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复印手段保存和汇编本学位论文。

3、本学位论文属于1．保密口，在年解密后适用本授权书；2．不保密妙倔用本授权书。(请在以上方框内打“寸’)学位论文作者签名：_矾旷日期：弘f中．j。力矿指导老师签名：孑磊参乙日期：沙。I}．y．彤西南交通大学硕士学位论文主要工作(贡献)声明本人在学位论文中所做的主要工作或贡献如下：11以大宗化工原料维生素D2为起始原料，通过环化保护，10，19-双键氧化断裂，形成关键中间体l，10．烯烃，然后进行立体选择性硼氢化氧化引入1弘羟基，最后通过生物转化实现25位羟基化，获得帕立骨化醇，总收率约为3％。同时，本文对该

4、路线进行了详细的工艺条件研究，提高了该工艺路线的稳定性，特别是革除了四氧化锇等剧毒昂贵试剂的使用。21对常山酮的合成路线做了大量的优化和改进，完成的合成路线，经济、高效、可行，总收率为约为10％。同时对每一个中问产物以及目的产物进行了结构鉴定，重点研究了常山酮的中间体哌啶环化合物的合成及其中的关键步骤：甲基化和催化氢化；并对工艺过程中出现的副反应及其副产物进行了详细研咒优化了常山酮的工艺，有效提高了合成收率。本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师指导下独立进行研究工作所得的成果。除文中已经注明引用的内容

5、外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中作了明确说明。本人完全了解违反上述声明所引起的一切法律责任将由本人承担。学位论文作者签名：。荔e协日期：如‘￥、广．诸西南交通大学硕士研究生学位论文第1页摘要本论文由两部分组成：I帕立骨化醇的合成研究II抗球虫药常山酮的合成研究第一部分：帕立骨化醇(化学名称：19．失碳．1a,313，25．三羟基．9，10．开环甾体-5(Z)，7(E)，22(E)-三烯)，在治疗慢性肾病患者(CDK)的继发性甲状旁腺

6、功能亢进(SHTP)具有很好的疗效，己被广泛使用。帕立骨化醇最早由美国雅培公司(Abbott)开发成药，国内使用该药物主要依靠进口。Deluca等人最早对帕立骨化醇的全合成和半合成做了大量的研究工作。本文在众多帕立骨化醇的合成路线基础上，对其合成路线进行了大量优化和改进，获得了一条新的具有简单、经济、高效的合成路线。该路线以大宗化工原料维生素D2为起始原料，通过环化保护，10，19．双键氧化断裂，形成关键中间体l，10．烯烃，然后进行立体选择性硼氢化氧化引入1a．羟基，最后通过生物转化实现25位羟基化，获

7、得帕立骨化醇，总收率为越位3％。本路线无论是经济成本还是反应收率均要优于文献报道，己应用于该药物的中试工业生产。第二部分：常山酮(化学名称：7一溴-6一氯一3一【3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基(丙酮基)】-4(3H)-喹啉唑酮)，在抗鸡球虫病方面有优良的活性，已被大量广泛使用。然而受限于其中间体哌啶环化合物复杂的合成工艺，国内常山酮的使用只能依靠进口，价格较高，影响了在国内的运用。本文对常山酮合成路线做了大量优化和改进，以2一甲基．3．羟基吡啶为起始原料经过甲基化得到2．甲氧基．3．羟基毗啶，通

8、过催化氢化得到关键中间体哌啶酮，再经溴代及与缩合等反应得到常山酮，总收率可稳定为10％。同时，本文对哌啶环中间体的合成做了大量研究和改进，为工业化生产奠定了良好基础。关键词：维生素D；帕立骨化醇；结构修饰；抗球虫药；常山酮；哌啶环西南交通大学硕士研究生学位论文第ll页—■—_—■■■■■—■—■—●■■—■—■I—置量—

9、—墨——■量■—■—■—

10、曼——●■■■■——■————■—■

11、量■—■喜曼AbstractTllispa