大容量注射剂新型包装材料的应用研究讲义_梁炜

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1、大容量注射剂新型包装材料──应用研究上海市食品药品包装材料测试所梁炜021-50798250liangwei@shpmcc.com主要内容1.欧盟及美国对大容量注射剂用包装材料的要求2.大容量注射剂用包装材料的安全性研究3.研究实例介绍欧美相关要求GuidelineonplasticGuidanceforIndustry：immediateContainerClosurepackagingmaterialsSystemsforPackaging（2005）HumanDrugsandBiologics（1995）欧盟塑料药品包装指南美国药品包装指南欧盟相

2、关规定——直接接触的塑料包装指南欧洲药典（6.0版）•3.1Materialsusedforthemanufactureofcontainers•3.1.4非肠道制剂及眼科制剂用容器用不含添加剂聚乙烯•添加剂检查项目：添加剂08、15不得检出欧洲药典（6.0版）•3.1.5非肠道制剂及眼科制剂用容器用含添加剂聚乙烯•酚类抗氧剂：添加剂07、08、09、10、11、12、13•非酚类抗氧剂：添加剂14、15、16、17•酰胺类和硬脂酸盐：添加剂19、20、21欧洲药典（6.0版）•3.1.6非肠道制剂及眼科制剂用容器用聚丙烯•酚类抗氧剂：添加剂07、08

3、、09、10、11、12、13•非酚类抗氧剂：添加剂14、15、16、17•酰胺类和硬脂酸盐：添加剂19、20、21欧洲药典（6.0版）•3.1.13塑料添加剂•22种添加剂列表•3.2Containers•3.2.2.1输液用塑料容器欧盟指南迁移研究提取物相互作用研究研究吸附研究提取物研究•模拟剂浸泡实验•确认提取物的种类，为进一步的迁移研究做准备•提取物的种类和数量应在标准中列出基本成分、添加剂、配方成分A稳定剂等原组成成分杂质配方成分中的微量组分PrimaryConstituent污染物生产过程引入的物质B次级组成成分生产过程中由于物理化降解产物

4、Secondary学作用而产生的物质Constituent相互作用研究•相互作用的风险需要根据每个药品进行广泛和适宜的研究。•迁移研究:监测塑料中的物质迁移入药品。•至少必须在常规的稳定性研究（在正常和加速条件下）检查是否有物质迁移。•吸附研究：评价由于吸附而导致的药品含量的减少。迁移研究•如果提取研究显示存在一项或几项提取物质时，迁移研究必须进行。•只有在提取物研究中发现最大剂量的单体溶出物在毒理学方面的是安全的，迁移研究可以不进行。•塑料材料由不同的材料分层组成，需要评估最内层的成分迁移进药用产品的可能性，而且，必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移

5、进入药用产品。•至少必须在常规的稳定性研究（在正常和加速条件下）检查是否有物质迁移。吸附研究•对于吸附研究而言，前期研究必须调查包装材料和内容物的相互作用。•包装材料对产品中的某个成分有吸附作用。•稳定性试验中观察到药用产品的稳定性改变应进行吸附研究。美国相关规定——药用容器及瓶盖系统指南给药途径包装与制剂间相互作用的可能性的关注程高中低度吸入气雾剂、液体无菌或注射用粉末最高注射剂和注射悬浊吸入性粉末液眼用溶液和混悬液皮肤用软膏高鼻用气雾剂和喷雾剂局部给药的液体制剂和混悬液局部给药的粉末口服片剂口服低局部舌下给药气雾口服粉末胶囊（软、硬）剂口服制剂和混

6、悬液•Case1c：液体制剂，可能适应性与容器相互作用。给药途径•Case2c：使用前复溶的固和剂型体制剂，在溶解后可能与相容性安全性容器相互作用。•Case1s：通常要提供USP生物反应性试验数据，提注射液，注射用悬Case1cCase2s取物/毒性评价，可提取物浮液限度，以及每批的可提取物的监测。•Case2s:通常提供USP生物无菌注射Case2cCase2s用粉末反应试验数据，可能需要提供提取物/毒性评价•液体制剂与包装材料发生相互作用的可能要远大于固体制剂，因此在相容性考查和申请资料方面需要更加详细的研究。•由于药物给药途径的不同，风险也不相

7、同，注射用药的风险明显高于口服和局部用药，因此对于包装高风险药物的包装材料不论材质如何均需要更加详细的资料和相容性研究。•相容性：Compatibility，药品与包装间的相互作用不足以产生不可接受的改变药品或包装质量的影响。•应采用合适的方法进行稳定性研究，任何发现的变化都可能是相互作用引起的。•研究的总体思路是药物与包装材料发生相互作用的可能性和药物的给药途径对人体安全的风险。•风险相对较小的固体口服制剂等剂型中，大部分塑料容器的数据可以参考食品添加剂的（21CFR174-186）要求。大容量注射剂用包装材料的安全性研究目前国内的相关要求•材料配方

8、确认•残留单体或降解物质的研究•添加剂提取物研究•相容性考察：添加剂的迁移、药品吸附研究•材料