分子对接构象搜索优化策略与算法研究

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2、学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后应遵守此规定）签名：导师签名：日期：年月日摘要摘要21世纪新药研究的热点集中于先导化合物的发掘与设计，其中使用计算机辅助药物设计是先导化合物设计的重要方法之一。由于在先导物发现中的优异表现及高效应用，分子对接在药物研究的诸多方面得到了广泛的运用和推广。在分子对接方法中，首先将配体小分子放在受体的活性位点上，在这个过程中，有很多可选的匹配模式，需要按照能量互补、几何互补、化学环境互补等原则，

3、找出这若干模式中，能量得分最低，也即为最稳定最佳匹配模式。确定对接分子之间的结合强度和最佳的结合位置是分子对接所面临的重要问题，评价函数和构象搜索是分子对接的两个重要研究领域。由于配体和受体分子可以自由的旋转和移动，同时，两个分子构象也在改变，使得可能存在大量的结合模式，无法利用简单的搜索方法来完成这个艰巨的任务，必须引入其他高效的优化方法。目前常用遗传算法及其衍生优化算法来进行分子对接构象的搜索。构象搜索算法的研究及其模型的优化是本文的主要研究内容，经典遗传算法是基础，故本文介绍了分子对接相知识、对接原理之后，

4、对经典遗传算法进行了详细阐述，随后着重于构象搜索算法的研究，并从数学角度出发提出了基于拉马克遗传算法的分子对接模型，通过模拟个体在生命周期内获得的适应度提高以表现型的形式传递到下一代，可以弥补经典遗传算法在局部搜索方面能力的不足。模型中，引入了信息熵、精英保留策略及多种群，加速进化的同时保证了种群的多样性。然而，拉马克学习的不足在于不能对生物个体有效的区分，造成局部搜索资源的浪费，本文对所提出的模型加以改进，对进行拉马克学习的个体进行班德文学习，以挖掘个体的学习潜能，使得拉马克学习能更有针对性。利用学习潜能和适应

5、度一起作为评价个体的指标，亦即给拉马克学习赋予了个体区分的能力。本文的难点在于模型的研究、建立及优化。目前常用的对接软件包括DOCK、AUTODOCK及FlexX等，这些软件各有优劣，AUTODOCK4.2是一个开源软件，本文在其源码的基础上，进行修改，这样可以使得其他参数均一致的情况下，与原AUTODOCK4.2程序实验结果进行对比，得以验证本文所提出的模型确实能有效运用于分子对接中。关键词：分子对接，构象搜索，拉马克遗传算法，班德文学习机制IABSTRACTABSTRACTInthe21stcentury,n

6、ewdrugresearchfocusedontheexcavationanddesignofleadcompounds,whichCADDisoneoftheimportantmethodsofthedesignofleadcompounds.Duetotheoutstandingperformanceandhighlyefficientoffindingleadcompounds,moleculardockinghasbeenwidelyusedindrugresearching.Whendocking,fi

7、rstlyputtheligandontheactivesitesofthereceptor,inthisprocess,alotofoptionalmatchingpatternsarerequired.Accordingtotheenergycomplementary,geometrycomplementary,chemicalenvironmentcomplementaryprinciples,identifythemoststablemodewhichgotthelowestscoreofenergy.D

8、eterminethebindingstrengthbetweenmoleculesandtheoptimalbindingpositionofdockingaretheissueofdockingfaced,meanwhile,theevaluationfunctionandconformationsearchisthemoleculardockingstudytwoi