igfbp7基因变异与代谢综合征危险性的关联研究

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1、浙江大学硕士学位论文IGFBP7基因变异与代谢综合征危险性的关联研究姓名：陆文汇申请学位级别：硕士专业：病理学与病理生理学指导教师：来茂德；朱益民20120226浙江大学硕上学位论文中文摘要IGFBP7基因变异与代谢综合征危险性的关联研究浙江大学医学院硕士研究生导师病理学与病理生理学陆文汇来茂德教授朱益民教授中文摘要胰岛素样生长因子(insulin．1ikegr0、讹factor，IGF)是一类与胰岛素呈高度同源的细胞增殖调控因子，是一种可以促进细胞增殖和分化的多肽．IGF系统是由一系列相关分子构成的一个复杂网络，其

2、中包括了配体(IGF．1和IGF．2)，细胞表面受体(IGF-lR，IGF-2R以及IR)、IGF结合蛋白(IGF-bindingproteins，IGFBPs；IGFBP．relatedproteiIlS，IGFBP．叩s)和一组IGFBP蛋白酶．近年来，IGF系统的生物学功能和作用越来越受到关注．胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)是IGF系统中相当重要的组成部分，它对于IGF作用的发挥起着重要的作用，IGFBPs通过与IGF结合形成复合物从而可以调节IGF的生物学功能．目前共发现15个家族成员，IGFBPl

3、．6与IGF具有较高的结合能力，而后续发现的IGFBP7．15却与传统的lGFBPl．6不同，它们与IGF的结合能力较低，因此又被称为IGFBP-叩(insulinlikegro、vthfactorbindingprotein-relatedprotein)，说明这些成员可能会有一些其他的作用和功能．其中lGFBP．叩l，即lGFBP7研究的相对较多，与IGFBPl．6相比，它与IGFl和IGF2的结合能力分别要弱5倍和20．25倍，但与胰岛素的结合能力要强500倍．与IGFBP7结合后的胰岛素失去或降低生理效应，导

4、致胰岛素敏感性下降，引起胰岛素抵抗．可以推测IGFBP7可能通过与胰岛素高亲和力的结合，竞争性抑制胰岛素与胰岛素受体结合，从而抑制胰岛素的生物学效应，引起胰岛素抵抗．IGFBP7可能是发生胰岛素抵抗的一个浙江大学硕上学位论文中文摘要关键分子，它的表达高低可能影响胰岛素的敏感性，因而可能成为胰岛素抵抗新的生物标志物．IGFBP7也可能是联系胰岛素抵抗、代谢综合征及其相关慢性疾病的研究切入点。在IGFBP7的表达调控中，目前研究的比较多的是一些表观遗传学方面的机制，但这一机制只能解释该基因调控的一部分，而遗传变异是基因相

5、关蛋白结构和功能改变的另一种机制，单核苷酸多态性(sNP)与转录因子结合位点、RNA剪切位点，氨基酸翻译以及非编码lⅢA等有关，从而影响基因的生物学功能。IGFBP7基因位于4q12．13，全长79206碱基，包含5个外显子，编码30kDa蛋白．在该基因上游3000bp到下游3000bp区域内，存在199个SNP位点．已经有文献报道IGFBP7基因启动子区域的两个SNP位点斛075349和rsll573014与头颈部肿瘤的发病风险存在相关性．目前有关IGFBP7基因多态性方面的研究很少，还未见IGFBP7基因遗传变异

6、与胰岛素抵抗以及代谢综合征关系的研究。本研究旨在证明在中国人群中，IGFBP7基因的遗传变异与胰岛素抵抗以及代谢综合征之间的关系，通过对IGFBP7基因的启动子区域以及各外显子进行PcR扩增，采用测序比对的方法筛选出在中国人群中存在最小等位基因频率(MAF)的两个SNP位点，rS4075349和另一个新发现的sNP位点+69622A／C．设计病例对照(200病例和200对照)的研究方法，将筛选出的两个SNP位点rs4075349和+69622～℃与胰岛素抵抗以及代谢综合征的关系进行研究，研究发现，在斛075349这个

7、位点上，基因型为AG杂合子的人群与基因型为从纯合子的人群相比，代谢综合征的发病风险明显增高(adiuStedOR=1．575，95％cl=1．029·2．413)，近一步将基因型为GG纯合子与AG杂合子这两种都携带等位基因G的人群与基因型为从纯合子的人群作比较，代谢综合征的发病风险同样明显增高(砷juStedOR=1．552，95％CI=1．041．2．313)．而未发现sNP位点+69622～c与代谢综合征有关(尸>o．05)．进一步分析这两个SNP位点与胰岛素抵抗的关系．结果发现，在科075349位点上，基因型为

8、GG纯合子与AG杂合子这两种携带等位基因G的人群与基因型为AA纯合子的人群相比，发生胰岛素抵抗的风险明显增加(adj蜮edol卜1．515，95％Cl-1．005．2．283)．而IV浙江人学硕：}：学位论文中文摘要+69622～c位点与胰岛素抵抗同样不存在明显相关性(P>o．05)。在本次研究中未发现IGFBP7基因遗传变异与IGFBP7血清