追求卓越止于至善

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1、追求卓越止于至善清清清清洁洁洁洁验验验验证证证证BEIJINGGELEGSCI.-TECH.CO.LTD梁勇北京·齐力佳·咨询2013年3月24日（苏州）主办单位：中国食品药品监管信息网www.chsfda.com北京齐力佳引子引子�消胆胺树脂药品的召回事件：�事件：1988美国某企业生产的消胆胺树脂药品在抽检的过程中发现含有含有杀虫剂成分而被召回。�调查：发现用于生产该产品的化学原料药受到来自生产农业杀虫剂的中间体及其降解产物的污染。�原因：其中间体来源于另外一家公司，此公司在生产消胆胺树脂中间

2、体使用的回收溶剂曾用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂，而该公司对这些溶剂桶缺乏控制，并且未对溶剂桶采取有效的清洁程序处理。被这种杀虫剂污染的中间体被制成原料药，并被送到制剂厂加工，这就导致了该制剂厂用于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污染，并且依次导致了在该厂生产的各批产品受到污染，而那里原本是不生产任何杀虫剂的。北京齐力佳2引子引子�历史上FDA检查人员曾发现由于设备不够清洁，保养不当和(或)缺乏合格的灰尘控制系统而引起严重不卫生的情况。相对而言，FDA更关心青霉素对非青霉素药品的污染或药物与强效类固

3、醇或激素类之间的交叉污染。在过去的几十年中，有许多产品由于存在或可能存在的青霉素交叉污染而被收回。�有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。北京齐力佳3引子实例：2007年的上海华联事件上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷中因污染硫酸长春新碱，部分白血病患者鞘内注射后，发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件。北京齐力佳4引子引子

4、从上面的案例中，让我们认识到：�制剂或原料药，清洗剂，微生物或其它物料(如空气浮尘，灰尘，润滑剂，原料，中间体，辅剂等)都可能会污染制剂或原料药。在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产。为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的�尤其是那些高活性的药品，哪怕是极微量都可能带来危害！北京齐力佳5本次课题内容�清洁验证的定义�清洁验证的必要性�清洁验证的范围�如何开展清洁验证�开发阶段�方案准备阶段�方案实施阶段�清洁验证状态的维持及再验证�消毒剂的验证北京齐力佳6清洁验证清洁验证清洁对药品

5、生产如此重要！什么是清洁？1.清洗剂（水、有机溶剂或表面活性剂）采用扩散或对流的方法到达“脏物”表面；2.清洗剂通“脏物”反应；3.反应产物采用扩散或对流的方法离开设备结果：各种残留物总量低至不影响下批产品的质量、疗效和安全性的状态；北京齐力佳7清洁验证的定义清洁验证的定义�什么叫清洁验证？清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。验证的对象：清洁方法（SOP）�编码：CVP(R)－清洁SOP编号－流水号预期的结果：按照清洁方法清洁后，设备达到清洁状态。

6、北京齐力佳8清洁验证的必要性清洁验证的必要性�防止污染：在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产，为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的；清洁验证是为了证明清洗程序可以对设备的产品、清洁剂和微生物残留始终如一的清洁到一个可接受的限度，以避免污染和交叉污染。北京齐力佳9清洁验证的必要性清洁验证的必要性�GMP法规的要求：第一百四十三条　清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回

7、收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。北京齐力佳10清洁验证的必要性清洁验证的必要性�注意：不得采用“化验至合格”代替清洁验证不能用模拟物代替特别有毒有害物质北京齐力佳11清洁验证的范围清洁验证的范围�通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证.�非接触产品部分也应考虑.�譬如产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑。比如说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等�应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。北京齐力佳12

8、清洁验证要求�当切换成一销售产品的生产的话，其清洗程序要得到充分的验证。�通常来说，如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和检测方法。�对于那些难清除的产品，其设备是很难清洁，或者对于那些有着高安全风险，在清洁后不可能达到要求的清洁限度的产品，就应当使用专用设备。北京齐力佳13清洁验证要求�类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进行验证的。可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后根据所选产品和工艺的相关关键问