长半衰期药物缩短清洗期的生物等效性方法研究

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1、长半衰期药物缩短清洗期的生物等效性方法研究MethodologyonBioequivalenceStudyofShorterWash-outPeriodforDrugswithLongEliminationHalf-life学科专业：药理学研究生：刘璨指导教师：孙鹤教授魏静讲师天津大学药物科学与技术学院二零一二年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的

2、同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日中文摘要生物等效性研究是评价药物制剂质量的重要手段，不仅可以用于仿制药申请上市批准的过程中，同时在新

3、药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中，也发挥着非常重要的作用。药代动力学研究方法是目前比较常用的生物等效性评价方法。在此方法中，药时曲线下面积是生物等效性评价的重要参数之一。在生物等效性评价中最常采用的设计方案是双交叉设计。在双交叉设计中，为避免药物之间的相互影响，足够长的清洗期是需要保证的重要因素。我们本研究的对象是长消除半衰期药物，按照传统的法规规定，此类药物在双交叉设计中需要非常长的清洗期，这样会给试验带来许多不利因素。针对这个问题，我们开发出缩短清洗期的新方法，并用新方法准确并稳定的计算药时曲线下面积。本研究仍然采用双交叉设计，只是缩短清洗期，

4、在这个前提下，利用计算机模拟对方法进行了试验、验证，并用临床数据来进行检验。我们在研究中将原有法规规定的7倍半衰期的清洗期缩短至1.5倍半衰期和1倍半衰期，研究结果表明，利用我们开发的方法在清洗期缩短至1.5倍半衰期时能够比较准确稳定的计算药时曲线下面积。新的方法既能够缩短试验周期，又能降低试验成本，并保证了参数求算的准确性和稳定性。本研究认为此方法是比较可行的评价长消除半衰期药物生物等效性的方法。本方法是否能够取代现行的生物等效性评价方法，还需要大量实践尤其是临床实践的检验。关键词：生物等效性交叉设计长消除半衰期药时曲线下面积计算机模拟ABSTRACT

5、Bioequivalencestudyisanimportantwayofevaluatingqualityofdrug,whichisappliedtonewdrugapplicationandplaysasignificantroleintheprocessofnewdrugdevelopmentandpreparationformulationalteration.Pharmacokineticmeasureisafrequentlyusedwayofassessingbioequivalence,inwhichareaundertheconcen

6、tration-timecurveisakeyparameter.Inatypicalbioequivalencestudy,atwo-period,two-sequencesingledosecrossoverdesignisthedesignofchoice.Inacrossoverdesign,thetreatmentperiodsshouldbeseparatedbyanadequatewash-outperiodtoavoidresidualeffectofdrug.Drugwithlongeliminationhalf-lifeisourob

7、jectofstudy,forwhichanextremelylongwash-outperiodisrequiredaccordingtotraditionalregulations.Longstudyperiodmaybringaboutsomeadversefactors.Aimingattheproblem,thisstudydevelopednewmethodsofcalculatingtheparameteronconditionofashorterwash-outperiod.Crossoverdesignwasappliedwithash

8、orterwash-outperiodinourstudy.Wetestedou