早发性dyt1型肌张力障碍的临床和基因突变分析

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1、分类号：R741密级:一般UDC：616.831编号：2009211886广州医学院硕士学位论文早发性DYT1型肌张力障碍的临床和基因突变分析研究生：樊雪娇导师：易咏红教授申请学位级别：医学硕士年级：二〇〇九级学科专业：神经病学研究方向：儿童神经病学论文提交日期：2012年4月论文答辩日期：2012年6月学位类型：临床医学专业学位学位授予单位：广州医学院答辩委员会主席：教授评议人：二〇一二年六月广州医学院2009级硕士学位论文早发性DYT1型肌张力障碍的临床和基因突变分析ClinicalmanifestationsandTOR1Amutationintwopatientsw

2、ithearly-onsetprimarytorsiondystonia专业名称：神经病学研究方向：儿童神经病学研究生：樊雪娇导师：易咏红教授学位类型：临床医学专业学位广州医学院·广州二〇一二年六月目录中文摘要1英文摘要4缩略词7前言8研究对象与方法13结果21讨论24小结28参考文献29综述34附录41致谢42原创性声明43广州医学院硕士学位论文早发性DYT1型肌张力障碍的临床和基因突变分析早发性DYT1型肌张力障碍的临床和基因突变分析研究生：樊雪娇导师：易咏红教授广州医学院神经科学研究所第二附属医院神经内科广州市昌岗东路250号（510260）中文摘要【背景介绍】肌张力

3、障碍（Dystonia）是一种不自主、持续性肌肉收缩引起的身体扭曲、重复运动和姿势异常综合征。其有3种分类方法，分别为按病因（原发性、继发性和遗传退行性）、症状分布（局灶性、节段性、多灶性、全身性及偏身性）及起病年龄（早发性和迟发性）分类。至今，共有20种单基因形式的原发性肌张力障碍：单纯肌张力障碍（8种，DYT1，2，4，6，7，13，17和21），肌张力障碍附加征（7种，DYT3，5a，5b，12，16有帕金森，DYT11,15有肌阵挛），发作性运动障碍（5种，DYT8，10，18/9，19，20）。明确了10种原发性肌张力障碍的致病基因，分别为DYT1(TOR1A)，

4、DYT6(THAP1)，DYT3(TAF1)，DYT5a(GCH1)，DYT5b(TH)，DYT11(SGCE)，DYT12(ATP1A3)，DYT16(PRKRA)，DYT8(MR1)及DYT18(SLC2A1)。早发原发性肌张力障碍最常见的是DYT1型肌张力障碍。DYT1型肌张力障碍以常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritance，AD）和低外显率为特征，在德系犹太人中发病率约为1/16000－1/20000，在非德系犹太人中发病率约为1/200000。本病有显著的临床差异，从书写痉挛到严重残疾的儿童，但其典型临床表现贯穿各种族，表现为儿童期

5、起病，首发于单个肢体，逐渐进展为全身性肌张力障碍，但头颈部肌肉不常累及。起病年龄早及首发于下肢提示预后不良。1广州医学院硕士学位论文早发性DYT1型肌张力障碍的临床和基因突变分析DYT1型肌张力障碍最常见的突变是TOR1A基因5号外显子中2个相邻的GAG三核苷酸中的1个GAG三核苷酸的缺失（904_906delGAG/907_909delGAG，“GAG缺失”，△GAG），该突变几乎见于所有DYT1型肌张力障碍的病人。DYT1型肌张力障碍外显率低的原因尚未明确，有报道可能与TOR1A基因4号外显子D216H的多态性有关。最近，有研究发现THAP1基因(DYT6型肌张力障碍致

6、病基因)产物与TOR1A基因启动子区有相互作用，能抑制后者的表达，有研究证实了THAP1基因的纯和错义突变导致TOR1A基因的表达增多。TOR1A基因4号外显子多态性及调控TOR1A核心启动子区并抑制其表达的THAP1基因，可能作为遗传内的调节器参于调控TOR1A基因突变表型，需要更多的临床病例证实。因而研究基因型与表型的关系具有重要意义。本研究通过对2例临床疑诊为早发原发性肌张力障碍的病人行TOR1A基因4号和5号外显子分析，并对其中1例行THAP1基因检测，明确诊断和探讨基因诊断的意义，并结合有关文献探讨早发DYT1型肌张力障碍的临床表型异质性及基因突变与表型的关系，以

7、提高临床对该病的认识和诊断率水平。【研究对象和方法】收集2例（患者A，患者B）临床诊断为早发原发性肌张力障碍病人的临床资料，并进行家系分析；收集病人及父母外周血标本（B患者母亲除外），利用酚/氯仿法抽提基因组DNA，进行TOR1A基因4号和5号外显子及THAP1基因3个外显子基因检测。【结果】患者A具有典型的早发DYT1型肌张力障碍的临床表现，其父亲有肌张力障碍的症状；患者B以少见的颈部肌张力障碍首发，无下肢受累；父亲无症状。两名患者及各自的父亲均有TOR1A基因5号外显子△GAG杂合突变，B患者父亲还有TOR1A