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1、碘海醇的合成孙跃军,郑国钧*(北京化工大学生命科学与技术学院,北京,100029)摘要:以5-硝基间苯二甲酸为原料,依次通过酯化、还原、碘代、乙酰化等反应得到中间体5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,缩水甘油与上述化合物缩合得到碘海醇。关键词:碘海醇;缩水甘油;合成碘海醇为非离子型造影剂,尤适用于有造影剂反应的病人。主要用于脊椎,亦可用于心血管,动、静脉,尿路造影及增强CT扫描等。文献报道[1]碘海醇是通过用碘海醇水解物与3-氯-1,2-丙二醇进行N-烷基化,再用离子交换树脂纯化而得到的。本文
2、参考国内外相关文献[1-9],对反应条件进行了改进,以5-硝基间苯二甲酸为原料,经过酯化、还原、碘代、乙酰化、酯胺交换、N-烷基化合成得到了碘海醇,并对碘代、N-烷基化等反应进行了优化,合成路线如图1所示。图1碘海醇的合成路线1实验部分1.1主要仪器与试剂XT24型双目显微熔点仪(北京泰科仪器有限公司);AvanceDRX600型核磁共振仪(德国Bruker公司);LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津公司)。5-硝基间苯二甲酸(泰兴盛铭精细化工有限公司);其余所用试剂均为分析纯。1.2实验步骤1.2.15-硝基间苯二甲酸二甲酯(2)于三口瓶中加入
3、53g5-硝基间苯二甲酸、359ml甲醇,机械搅拌下缓慢滴加浓H2SO419.6g。滴加毕,升温至回流,TLC监控反应完全。冷却结晶,抽滤,并用适量水洗涤滤饼,得白色棉絮状物57.5g。熔点:121-124℃(文献[3]123-125℃),收率:95.8%。1.2.25-氨基间苯二甲酸二甲酯(3)将57.5g化合物2、氯化亚锡二水化物214.2g投入三口瓶中,搅拌下加入浓盐酸230ml。待体系稳定后,于30℃保温反应。TLC监控反应毕,冷却体系并加入NaOH调到13左右,同时剧烈搅拌。当出现搅拌困难时,加入适量水以使固体充分溶解。冷却到0℃以下,加
4、入乙酸乙酯500ml,100ml饱和NaHCO3洗涤有机层,150ml乙酸乙酯萃取水层,合并有机层,无水硫酸镁干燥,抽滤,浓缩除去乙酸乙酯得淡黄色固体28.53g,熔点:178.6—182.3℃(文献[6]181—183℃),收率:56.73%。1.2.35-氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酸二甲酯(4)将28.53g上述产物溶解在1.36L稀盐酸(1mol/L)中,分别加入128.3g亚氯酸钠、163.6g碘化钠,加入200ml水溶解大部分固体,加入二氧六环1.3L。升温至60℃,缓慢滴加2/3体积化合物3的盐酸溶液,体系慢慢变成紫红色。滴加毕,
5、于60℃下保温4h,升温至90℃,滴加剩余的盐酸溶液,并于该温度下保温反应,反应毕,冷却到室温,加入适量硫代硫酸钠,浓缩除去二氧六环,加入乙酸乙酯500ml,用100ml水、100ml饱和硫代硫酸钠溶液洗有机层,100ml乙酸乙酯萃取水层,合并有机层,无水硫酸镁干燥,抽滤,浓缩除去乙酸乙酯得红色油状物60.8g,收率:76.0%。1H-NMR(d,CDCl3):3.97(6H,s,CH3)。1.2.45-乙酰氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酸二甲酯(5)将60.8g化合物4溶于109.6ml干燥的二甲基乙酰胺,缓慢加入130ml乙酰氯,室温下保温反
6、应,反应毕,减压蒸除二甲基乙酰胺,加入468ml乙醚,并用100ml水洗有机层,无水硫酸镁干燥,抽滤,浓缩除去乙醚得深红色油状物49.8g,收率:76.4%。1H-NMR(d,CDCl3):2.06(3H,s,-CO-CH3),3.97(6H,s,CH3)。1.2.65-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(6)于单口瓶中加入49.8g化合物5,甲醇124ml,66.4g3-氨基-1,2-丙二醇,升温回流,HPLC监控至反应毕,冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯,析出固体39.84g,收率:67.3
7、4%。1H-NMR(d,D2O):2.06(3H,s,-CO-CH3),3.21~3.86(8H,m,CH2),3.9~4.21(2H,m,CH)。1.2.7N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-2,4,6-三碘代异酞酰胺(1)将59.76mlDMSO加入三口瓶中,搅拌下加入39.84g化合物6,再加入缩水甘油4g,和适量的N-甲基吗啉,55℃保温反应,HPLC跟踪反应,反应毕。冷却,加入500ml异丙醇析出白色固体,抽滤,并用异丙醇淋洗所得滤饼,干燥得碘海醇35.73g,收率81.6%。1H-NMR(d,
8、D2O):2.08(3H,s,-CO-CH3),3.36~3.82(12H,m,CH2),3.96~4.26(3H,m,C