肾上腺素受体表达及相关的基因多态性与乳腺癌预后及易感性的研究

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1、复旦大学博士学位论文肾上腺素受体表达及相关的基因多态性与乳腺癌预后及易感性的研究姓名：杜跃耀申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：陆劲松2012-04-18中文摘要肾上腺素受体表达及相关的基因多态性与乳腺癌预后及易感性的研究第一部分研究目的(1)分析临床乳腺癌患者肿瘤肾上腺素受体(ADR)伐2、p2的表达状况。(2)探讨ADR表达与乳腺癌预后因素的相关性，分析ADRa2、132表达与乳腺癌患者内分泌治疗敏感性的关系及其评估预后的临床价值，以期为临床提高乳腺癌内分泌治疗的敏感性、降低治疗耐受提供新的治疗策略。材料与方法1．收集220

2、例2005年复旦大学附属肿瘤医院确诊为乳腺癌并行手术治疗，临床资料及随访资料齐全的患者的石蜡标本。2．免疫组化检测ADRa2a,132的表达状况。3．分析ADR表达与已知乳腺癌预后因素(肿瘤大小、组织分级、淋巴结转移情况、HER2等肿瘤生物学指标)的相关性。通过生存分析来评估预后，以分析出ADR表达是否影响乳腺癌患者的预后；进一步采用多因素分析得出影响不同ADR表达的乳腺癌患者复发和远处转移的独立预后因素。研究结果‘1．ADRa2a的表达与乳腺癌患者的Her-2状态(P=O．048)相关，与ER的表达(P=O．061)有相关的趋势，

3、即ADRa2a在ER阳性、Her-2阴性的肿瘤中是过表达的。2．ADR132的表达与乳腺癌患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移情况等乳腺癌相关因素无关，生存分析显示ADR132表达不同的患者DFS的差异趋向于有统计学意义(P=0．092)，迸～步根据激素受体(Ⅷt)状态进行分层，生存分析显示HR阳性的乳腺癌患者中，ADR62高表达组的DFS显著优于ADR132低表达组(P=0．031)，在HR阴性的乳腺癌患者中，ADR132表达不同的患者DFS无显著差异(P=0．442)。COX回归多因素分析显示，ADR132(阳P0．31，P=0．0

4、39)和腋窝淋巴结转移噼2．85，P=-0．031)是影响DFS的独立预后因素。结论ADR砣a在ER阳性、Her-2阴性的肿瘤中是过表达的。HR阳性的乳腺癌患者中，ADR132高表达组的预后显著优于低表达组。ADR132高表达者提示其雌激素信号传导通路具有完整性，或者两个信号系统间具有交互作用。在激素受体阳性的乳腺癌患者中，ADR132可以作为乳腺癌的一个新的预后指标。第二部分研究目的通过对患者ADR基因SNP，以及调节ADR表达的miRNAlet．7所调节的基因HIFlAN和CLDNl2结合部位基因位点SNP的检测来分析其与乳腺癌

5、易感性及乳腺癌激素受体表达的相关性，从而在基因的层面上找寻ADR在乳腺癌患者中发挥的作用。材料与方法1．收集1056例临床资料完整的患者，其中乳腺癌患者741例及对照组良性乳腺疾病患者315例，获取外周血。2．提取外周血DNA，对于ADRA2、ADRB2以及miRNAlet．7与相关基因结合部位的若干SNP位点的多态性进行检测。3．对ADRA2、ADRB2以及miRNAlet．7与相关基因结合部位的基因多态性与乳腺癌易感性进行分析，分析各组纯合型与其他基因型频数差异及纯合及杂合型与其他基因型频数差异并通过Haploview软件预测单

6、体型。研究结果1．位于ADRB2的rsl042713位点在乳腺癌患者及良性乳腺疾病患者对照间的分布频率差异有统计学意义(P<0．05)，其AA型与GG型、AG+GG型基因型频数在两组间的分布有显著差异，P值分别为0．025和0．028，提示ADRB2rsl042713的基因型与乳腺癌发生相关。携带GG型和AG+GG型的女性较携带AA型的女性可降低乳腺癌发病风险，前两者校正后的OR(95％CI)分别为0．79(0．64．0．97)和0．72(O．54'0．96)。2．位于miRNAlet．7与基因HIFlAN结合部位的rsl1292位

7、点在乳腺癌患者及良性乳腺疾病患者对照间的分布频率差异有统计学意义(P<0．05)，其TT型与TC型、TC+CC型基因型频数分布在两组间有显著差异，P值均为0．044。HIFlANrsl1292的基因型与乳腺癌发生相关，携带TC型和TC+CC型的女性较携带TT型的女性具有明显增高的乳腺癌发生风险，前两者校正后的OR(95％CI)分别为1．44(1．01．2．06)和1．43(1．01-2．02)o3．ADRB2rsl042713A／O在病例和对照组的分布频率差异有统计学意义(P=0．018)，即ADRB2rsl042713等位基因型G

8、可以降低乳腺癌发病风险(OR=0．79，95％CI：O．66。0．96)：而HIFlANrsl1292TIC在两组的分布频率差异趋向于有统计学意义(P-0．057)，提示HIFlANrsl1292等位基因型C可能增加乳腺癌发病风险。4