苦参碱抗肿瘤作用机制探究进展

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1、苦参碱抗肿瘤作用机制探究进展［摘要］苦参碱是中药苦参、山豆根、苦豆子的主要活性成分之一。近年来，苦参碱的抗肿瘤活性受到广泛关注。研究表明苦参碱通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、诱导细胞自噬、抑制肿瘤细胞转移和侵袭、抑制血管生成、抑制NF-kB表达等多途径发挥抗肿瘤作用，并能与化疗药物协同作用。随着苦参碱抗肿瘤作用机制的进一步阐明，其在肿瘤临床治疗中将具有广阔的开发应用前景。［关键词］苦参碱；抗肿瘤；作用机制苦参碱(ma/ttine)是一个四环的喳嗪噪类生物碱，并广泛存在于豆科植物苦参［1］、山豆根［2］和苦豆子［3］中。苦参碱具有广泛的药理作用，如抗炎［4］、抗肝纤维化［5］、镇痛［6

2、］和抗心律失常［7］等，苦参碱制剂毒副作用较低，因此有着广泛的应用。目前临床上使用的苦参碱制剂主要有用于静脉滴注的苦参碱滴注液、治疗慢性乙型肝炎的苦参碱胶囊和苦参碱片、止泻药软酸苦参碱胶囊、肿瘤辅助治疗的苦参碱注射液斯巴德康等。近年来苦参碱的抗肿瘤活性引起了学者的极大关注，本文就苦参碱抗肿瘤作用及其分子机制的研究进展进行综述。1诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡(programmedcelldeath,PCD)与肿瘤的发生、发展、转移过程密切相关。细胞凋亡是一个涉及多基因参与的过程，细胞凋亡的启动有2种途径，死亡受体途径和线粒体途径。死亡受体途径涉及诱导死亡受体激活的配体，包括FAS/FASL

3、和TNF/TNFR,诱导caspase-8激活，随后激活caspase-3,激活的caspase-3引起DNA的裂解导致细胞凋亡。苦参碱能上调TNF/TNFR基因家族中14个成员和绝大多数caspase基因家族的成员的表达，表明苦参碱诱导神经胶质瘤C6细胞凋亡可能涉及死亡受体途径。Dai等［8］研究发现，苦参碱抑制胃癌SGC-7901细胞增殖，FAS/FASL的表达与细胞凋亡率成正相关，并且caspase-3活性与细胞凋亡率也成正相关。这些证据显示，苦参碱可能通过调节FAS/FASL的表达和caspase-3活性来促进胃癌细胞凋亡。线粒体凋亡途径是通过线粒体被诱导释放细胞色素C,细胞

4、色素C是APAF-1和caspase-9的结合体，激活的caspase-9可以进一步激活caspase-3,随后促进细胞凋亡。在线粒体凋亡途径中，蛋白Bcl-2和Bax的功能是调控细胞增殖、分化和程序性死亡。抗凋亡蛋白Bcl-2可保护线粒体外膜的完整性，防止细胞色素C释放。与之相对应的，促凋亡蛋白Bax则促进细胞色素C的释放。苦参碱能下调Bcl-2表达和上调Bax表达，改变Bcl-2/Bax的比值而诱导细胞凋亡［9］。Han等报道［10］,苦参碱可以抑制人类骨髓瘤细胞的增殖，其作用机制是苦参碱通过调节Bcl-2/Bax比值下降，诱导线粒体释放细胞色素C,激活caspase-3的线粒体

5、凋亡途径来诱导骨髓瘤细胞凋亡。2干扰细胞周期细胞周期受到细胞周期素cyclin、细胞周期素依赖性激酶CDK、细胞周期素依赖性激酶抑制剂CDKI等的严密调控。以CDK为中心，cyclin对其进行正调控，CDKI对其进行负调控。苦参碱可以作用于多种肿瘤细胞的G1/S期与G0/G1期的2个控制点，干扰细胞周期进程，从而抑制细胞增殖。苦参碱作用于人肝癌HepG2细胞［11］,能显著增加G0/G1期细胞的数量，降低S期细胞的数量，并具有剂量依赖性oZhang等［12］实验结果表明，苦参碱能下调cyclinE的表达，而cyclinE是细胞周期G1/S必需的蛋白，苦参碱通过干扰cyclinE的表达

6、使胃癌细胞发生细胞周期G1期阻滞。P21蛋白是已知具有最广泛激酶抑制活性的细胞周期负性调节因子，苦参碱可以上调P21蛋白，导致细胞阻滞在G0/G1期，相应的S期的细胞数量比例下降［13］oZhu等报道［14］,苦参碱通过上调P53和P21蛋白表达，下调cyclinD1/CDK4,cyclinE/CDK和磷酸化Rb的表达，诱导细胞G1期阻滞。3诱导细胞自噬已有的研究报告表明，除了依赖caspase的细胞凋亡（I型PCD）,细胞自噬也可以导致细胞死亡，这种不依赖caspase的细胞程序性死亡称为IIPCDo自噬是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器

7、、蛋白质等成分形成自噬体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身代谢需要和更新某些细胞器的一个分解代谢过程。然而，大量或者不恰当的自噬则会导致细胞死亡［15］o有研究通过电子显微镜发现［16］,苦参碱处理的神经胶质瘤C6细胞中有自噬体吞没了线粒体。于是用A0/EB染色法测定死亡率，同时用AnnexinV/PI染色法测定同一批次细胞的凋亡率，发现死亡率19.8%明显高于凋亡率13.8%,表明约有6%的死亡率可能是通过自噬造成的。Beclin1基因是第一个被确认