色素上皮衍生因子与胰岛素抵抗的关系（综述）-李翔

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1、徐州医学院色素上皮衍生因子与胰岛素抵抗的关系（综述）作者：李翔（徐州医学院神经生物学研究中心，江苏徐州221000）摘要：色素上皮衍生因子（Pigmentepithelium-derivedfactor，PEDF）是具有多种生理活性的糖蛋白，包括抗血管新生、降低血管通透性、抗肿瘤以及神经营养活性。最近研究表明PEDF能够调节糖代谢和脂代谢，与胰岛素抵抗的有一定的联系。本文主要就PEDF引起胰岛素抵抗这方面的研究做一综述，阐述了PEDF与代谢性疾病的广泛联系，并总结了PEDF引起胰岛素抵抗的可能机制。关键词

2、：PEDF；代谢；胰岛素抵抗；机制TherealationshipsofPEDFandinsulinresistance（Review）LiXiang(XuZhouMedicalCollege-ResearchCenterforNeurobiology,221000)Abstract:Pigmentepithelium-derivedfactor(PEDF)isaglycoproteinwithavarietyofphysiologicalactivitiesincludinganti-angiogeni

3、c,anti-vasopermeability,anti-tumor,andneurotrophicactivities.RecentstudieshaveshownthatPEDFisametabolicregulatoryproteinthatplaysacasualroleinglucoseandlipidmetabolism.ThisreviewfocusonresearcheswhichregardPEDFasthecausesofinsulinresistance,describestheex

4、tensivecontactsbetweenPEDFandmetabolicdiseases,andsummarisestheprobablemechanismsadoptedbyPEDFtoinduceinsulinresistance.Keywords:PEDF;metabolism;insulinresistance;mechanisms徐州医学院1PEDF简介色素上皮细胞衍生因子（PEDF）是在人视网膜色素上皮细胞的分泌物发现并纯化的50-KDa糖蛋白。该分泌性蛋白为非抑制功能的丝氨酸超家族的一员

5、，在人体广泛分布。最初认为PEDF是一种生长因子，能够诱导神经元的分化。直到1999年，人们才逐渐发现PEDF具有十分丰富的生理活性，包括抗血管新生[1]，抗肿瘤[2-7]，降低血管通透性[8]，以及神经营养活性[9]。2PEDF的生理结构人类的PEDF是由418个氨基酸编码的多肽，编码基因位于第17号染色体短臂末端。除了1-35残基，大多数的氨基酸残基在N-端形成了二级结构，并具有10个α螺旋，3个β片层的三级结构。PEDF具有丝氨酸超家族典型的三维结构——活性中心螺旋（RCL）。RCL与多种类型的蛋白

6、分泌抑制相关[10]。一项对中国仓鼠卵巢细胞的研究显示，若在C-端尾部对PEDF截断，则会导致PEDF分泌减少。另外，RCL的活性部位P1与靶蛋白酶特异性结合后会导致其构象改变，这种构象改变能够增加PEDF的稳定性。PEDF可以通过多种方式抑制血管新生：抑制内皮细胞迁移[11]，诱导内皮细胞凋亡[12]，抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达[13]等。尽管具体的机制尚未完全阐明，但已经有相关研究表明PEDF的一些结构域参与了该功能。其中PEDF的胶原蛋白I结合域在抗血管新生中起到了重要的作用[14-15

7、]。该结合域突变会导致其抗血管新生活性消失。PEDF拥有其他丝氨酸超家族成员没有的HA结合域。有研究报道，该HA结合域与细胞凋亡有关[16-17]，能够通过激活caspase-8、caspase-3细胞通路、ADP-核糖聚合酶的活性导致肿瘤细胞凋亡。甘油三酯水解酶（ATGL）是位于质膜表面的具有磷脂酶活性的跨膜蛋白。当PEDF与游离脂质结合时，ATGL就能够作为PEDF的受体被激活[18]。67-KDa层黏连蛋白受体（67LR）是PEDF在内皮细胞的受体，定位在浆膜上，参与内皮细胞的凋亡，抑制内皮细胞的迁

8、移，抑制血管新生[19]徐州医学院。PEDF通过与这些受体结合，激活对应的细胞通路，从而发挥其生理功能。1PEDF与胰岛素抵抗目前有多项研究表明PEDF与IR有密切关系。但是PEDF究竟是会导致IR，还是改善IR尚存争议。Yamagishi等人研究了PEDF与糖基化终末产物（AGE）的相关性。研究显示PEDF能够抑制Rac-1的活性，从而抑制AGE引起的肝细胞IRS-1酪氨酸磷酸化降低，还能够阻断JNK、IKB激酶依赖IRS-