trpc1蛋白在鼻咽癌中的表达及其临床意义

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文TRPCI蛋白在鼻咽癌中的表达及其临床意义TheexpressionofTRPCIproteininnasopharyngealcarcinomaanditsClinicalSignificanceCarclnonits11nlCal课题来源：自选专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员肿瘤学陈元平罗荣城教授郭坤元教授徐萌教授蔡开灿教授张军一教授李爱民教授论文评阅人张军一教授徐萌教授2012年5月17日广州TRPC1蛋白在鼻咽癌中的表达及其临床意义硕士研究生：陈元平指导教师：罗荣城摘要研究背景与目的鼻咽癌(Nasoph

2、aryngealcarcinoma，NPC)是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一，好发于东南亚地区及我国南方各省市，在中国南方以及国外的中国南方移民和后裔中发病率明显高于欧美等其他地区25至30倍。目前认为鼻咽癌的发生、发展是一个多因素、多阶段、多步骤的复杂过程，与EB病毒感染、遗传易感性、饮食习惯、环境污染等有关。鼻咽癌多发生于鼻咽部的咽隐窝和顶后壁，解剖位置比较隐蔽，临床表现复杂且不典型，容易漏诊、误诊。因此，约70％的鼻咽癌患者初诊时已是局部区域晚期。由于鼻咽癌分化程度低，周围淋巴组织丰富，容易发生颅内外和颈部淋巴结转移。放射治疗是鼻咽癌的首选治疗手段，但在单纯放疗

3、后局部复发和远处转移率很高，放疗后的五年生存率仍徘徊在50％左右。因此，为了提高鼻咽癌患者的诊疗水平，迫切需要寻找鼻咽癌发生、发展和预后相关的分子标志物及新的靶点。瞬时受时电位(transientreceptorpotential，TRP)是位于细胞膜上的一类非电压依赖性的阳离子通道。在1969年Cosens和Manning在研究果蝇光感受器Tl冲突变体时发现：突变体果蝇对持续的光刺激不产生持续的峰电位，而是产生瞬时的去极化电位。与其他阳离子通道结构相似，TRP通道也具有6个跨膜拓扑结构摘要(S1～S6)，其N末端和c末端位于细胞内，且在第5个和第6个跨膜域间有一个

4、离子通道孔区域。根据TRP通道的氨基酸序列和结构同源性，可将哺乳动物的TlU超家族分为六个亚家族：TRPC(Canonical)、TRPM(Melastatin)、TRPV(Vanilloid)，TRPA(Ankyrintransmembraneprotein)，TRPP(Polycystin)，TRPML(Mucolipin)。TRPCI是第一个被克隆的哺乳动物TRP通道，与果蝇TRP有34％左右的同源性，全长的人TRPCI蛋白分子量约91kDa，编码该蛋白的基因位于人3号染色体的q22．q24区，位于小鼠的9号染色体上。TRPCI蛋白的氨基酸序列在人类、大鼠、小

5、鼠、兔和牛中具有高度保守性。TRPCI蛋白广泛分布于平滑肌、脑、心脏、睾丸、附睾、卵巢、唾液腺、肝和肾上腺等组织中，主要参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子进入，被认为是钙库操纵性钙离子通道(SOC)的核心成分，通过调节细胞内Ca2+稳态，在细胞增殖、分化、凋亡等起重要作用。细胞庆JCa2+的变化是影响细胞生理功能的重要因素，也是多种受体激活后信号转导过程中的关键，而细胞内Ca2+变化则依赖于Ca2+跨膜转运和细胞内钙库释放和再摄取Ca¨等过程维持动态平衡。Ca2+稳态在细胞增殖和凋亡、细胞分化、细胞迁移、基因转录、血管生成、平滑肌收缩、唾液腺及神经递质的分泌

6、等生理功能中起重要作用。瞬时受体电位(TRP)通道可以作为细胞膜Ca2+通道调节细胞内Ca2+浓度，也可以通过改变细胞膜极性，调节Ca2+驱动力来调节细胞庆JCa2+浓度。而且，TI冲通道还可在细胞内钙库的膜上表达，触发细胞的增殖和异常分化，并抑制凋亡，从而导致肿瘤不可控制的扩散和侵犯。TRPCI蛋白作为Tl冲蛋白一员，参与调节细胞内Ca2+浓度。当TRPCI基因沉默或者TRPCI蛋白低表达，钙离子内流减少，细胞内自由Ca2+浓度降低，反之，TRPCI蛋白过表达，钙离子内流增加，细胞内自由Ca¨浓度升高，钙离子稳态破坏，进而促进细胞的异常分化和增殖。已有研究发现TR

7、PCI在哮喘和慢性阻塞性肺病中有重要作用，在增殖的气道平滑肌细胞中TRPCI表达增加，已经被预期成为预防周围气道纤维化的潜在Ⅱ硕士学位论文的靶标。TRPCI蛋白在大鼠缺血性大脑损伤中表达升高。YassineElHiani等发现：乳腺痛细胞株MCF．7表达TRPCI蛋白，高细胞外钙离子【Ca2+】oN激，促进TRPCI蛋白过表达，促进Ca2+内流，ERKI／2磷酸化，激活了依赖钙离子感受器(CAR)的在细胞增殖途经，从而导致细胞的异常增殖，MCF．7细胞经2．APB、SKF．96365和siRNA技术处理后，TRPCI表达下调或者功能抑制，CaR产生的细胞Ca2+