src蛋白通过乙酰化修饰调控其功能活性的研究

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1、浙江大学博上学位论文中文摘要Src蛋白通过乙酰化修饰调控其功能活性的研究浙江大学医学院博士研究生导师外科学张哲郑树森教授秦樾教授中文摘要劳氏肉瘤病毒(Roussarcoma、，i11ls，RSv)基因组中的v．Src基因，可诱导肉瘤的产生，是第一个鉴定的病毒原癌基因。细胞原癌基因c．Src和病毒原癌基因v．Src在进化上有高度同源性。c．Src是一种非受体型酪氨酸激酶，广泛表达于真核细胞内，能够调节细胞生长、增殖、分化、凋亡以及介导细胞信号转导。c．Src蛋白过量表达或者其激酶活性异常增高，与许多肿瘤(特别是乳腺癌、肝癌等)的产生、入侵以及转移密切相关。

2、c．Src大致可以分为四个功能区域：氨基端的特异区、SrC同源区3、Src同源区2以及羧基端的催化区。SH2结构域最为保守，能与自身或其他蛋白的磷酸化酪氨酸位点结合，传递细胞信号。c．src可以被各种类型的受体激活，比如表皮生长因子受体、G蛋白偶联受体和结合细胞外基质的整合素等。激活的Src可以挂在细胞膜磷脂双分子层上，通过激活前后自身构象的变化行使其催化功能，也可以从细胞膜上掉离进入细胞浆或者各种细胞器(比如内质网、线粒体和细胞核)，催化底物蛋白。Src蛋白与细胞膜磷脂双分子层的结合取决于：1)Src氨基端豆蔻酸基团与磷脂双分子层内疏水区的共价结合2)

3、Src氨基端众多带正电的氨基酸残基与细胞膜中带负电的磷脂双分子层内表面的相互吸引。本论文中，我们研究了Src蛋白乙酰化修饰对其功能活性的影响。我们发现，在表皮生长因子等的刺激下，乙酰化酶CBP能够结合并且乙酰化Src蛋白。Src氨基端带正电的赖氨酸(特别是第7位赖氨酸)在乙酰化之后变成电中性，使得Src和带负电细胞膜内层的静电结合力下降，Src从膜上掉离。Src羧基端的赖氨酸‘特别是第427位赖氨酸’在圣旦型丝塑虹乙宦L堡堡．．量：!翌!兰竺乡浙江大学博士学位论文中文摘要sL盯3的结合增加，Src随之磷酸化S己盯3的酪氨酸残基(特别是STAT3氨基端第4

4、5位、第68位酪氨酸)，磷酸化的S砌合并乙酰化的SrC形成一个增强子，结合DNA，最大化激活基因表达。我们的发现第一次将乙酰化修饰和蛋白激酶活性联系在一起，证明了乙酰化修饰是蛋白激酶接受外界刺激，介导信号转导及基因转录过程中的重要环节，是对由Src和Sn玎3蛋白活性异常增加导致肿瘤形成机制的重要补充。【关键词】乙酰化修饰；组蛋白乙酰转移酶；劳氏肉瘤病毒；信号转导及转录激活因子3；非受体型酪氨酸激酶；磷酸化修饰ⅣSrcActivationRequiresCoordinatiVeAcetylationinbothUniqueandCatalyticDomai

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