【8A文】alzheimer‘s-disease-最新研究进展.pptx

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1、Alzheimer’sdisease小组成员：神经药理学专业同学1906年，德国神经病理学家AloisAlzheimer在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织，该患者死于精神病院。对于这一新发现的不知原因的病例，医学界命名为——阿尔兹海默氏症。在60岁以上人群中，年龄每增长5-10岁，发病率约增长一倍。在65岁以上的人群中发病率约为5％；85岁以上，发病率增加到25％；而95岁以上的人群当中高达60％。目前统计全球AD患者约有3600万人，这个数据将在今后持续上升。而这也将给社会带来巨大的负担。AD特征慢性中枢神经

2、退行性疾病最常见的老年痴呆长病程不可逆转年龄、环境、性别因素FAD(<1%)和SADAD典型病理：老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT）淀粉样蛋白级联假说β最新进展及展望随着最近两种极具潜力的Aβ单克隆抗体药物bapineuzumab和solanezumab以及γ-分泌酶抑制剂Semagacestat在Ⅲ期临床试验中宣告失败。由于AD晚期的不可逆转性，目前更多的研究关注AD的早期甚至是无明显临床症状阶段。干细胞治疗慢性炎症引发Tau病理及Aβ沉积。Tau及Aβ蛋白有类似于Prion的性质。临床前研究临床研究AβTauNeuroinflammatio

3、nAPOE4临床及临床前诊断标准治疗药物生物标记物阿尔茨海默病的Aβ机制APPAβ影响了细胞内的Ca2+稳态而导致神经元死亡通过某些途径产生氧化应激，如它本身即可作为氧自由基供体产生活性氧，另外还可通过诱导小胶质细胞激活产生炎症因子如iNOS从而诱发氧自由基通过上调促凋亡因子Bax蛋白及下调抗凋亡因子Bcl-2蛋白来促进神经元的凋亡，另外还通过Caspase-3来介导细胞凋亡。Aβ的神经毒性机制Aβ寡聚体毒性目前认为Aβ单体是无神经毒性的，在正常人脑内也有Aβ存在，且其生理功能被了解的还比较少。近来大量研究表明具有神经毒性的寡聚体Aβ才是引发AD病

4、程的主要形式，由于各个实验室用的寡聚体Aβ无统一的标准，导致有不少矛盾的实验结果。寡聚体可能通过三种途径进一步引发下游事件直接结合于神经元或胶质细胞上的某些受体如NMDAR、AMPAR、mGluR、α7-AcChR等形成淀粉样沉积或是参与形成离子通道非特异性的使膜双分子层发生扰动AβoligomerAβ的研究进展通过电生理研究表明：Aβ寡聚体可通过影响突触可塑性而减弱代表学习和记忆功能的LTP。此外，最新有研究表明Aβ寡聚体和Aβ沉积中的纤维化Aβ存在动态平衡，而这些形式多样化的Aβ可以结合于不同神经元和胶质细胞的质膜上的不同部分进而介导了突触的损

5、害和神经网络的紊乱。另外鉴于Aβ只有在聚集状态下才产生毒性，因此不少研究关注Aβ的聚集过程，部分实验表明某些金属离子如Zn、Cu等皆可参与Aβ的聚集进而引发神经毒性。通过BBB（血脑屏障）上的LRP-1受体介导Aβ从脑内向脑外的转运来降低脑内的Aβ水平通过活化AMPK等在胞外降解Aβ通过小胶质细胞上的某些受体如CCR2、CX3CR1等受体来介导小胶质细胞对Aβ的吞噬从而进一步导致其清除Aβ清除途径Tau在AD发病机制中的作用1.磷酸化酶2.Aβ与tau的相互关系3.蛋白激酶4.tau蛋白病理的蔓延tau蛋白是一种微管相关蛋白(microtubule

6、-associatedprotein,MAP)，可与微管相结合并保持微管的稳定性。微管蛋白与tau蛋白结合后可作为早期微管组装的核心，从而促进其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。以过度磷酸化tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结为AD的主要病理特征之一。磷酸化去磷酸化过度磷酸化tau蛋白与微管结合tau蛋白与微管解离PHF形成1.磷酸化酶竞争性结合微管从而使微管解聚过度磷酸化的tau蛋白自身与微管蛋白的结合能力下降MAP1、MAP2等微管蛋白目前研究认为，脑中调节tau磷酸化的主要蛋白磷酸化酶是PP2A，其占总tau磷酸酶活性的70%左右。最近研

7、究表明，PP2A活性降低是引起tau蛋白过度磷酸化的主要原因。2.蛋白激酶脯氨酸依赖性蛋白激酶PDPK非脯氨酸依赖性蛋白激酶nonPDPKe.gGSK-3β（糖原合酶激酶-3β）cdk5（细胞周期蛋白依赖性激酶-5）PKA（cAMP依赖蛋白激酶）作用在体外tau蛋白在这些位点上能或多或少地被GSK3β和cdk5磷酸化。GSK-3β的过度激活可导致tau异常磷酸化，并导致其促微管组装功能降低。GSK-3β还增加Aβ水平。PKA可催化tau蛋白在多位点发生过度磷酸化，如Ser214和ser262。Tau的过度磷酸化是多种蛋白激酶联合作用的结果。Tau被

8、一种激酶磷酸化，可以促进或抑制其他激酶在该位点或其他位点的磷酸化作用。Tau的异常磷酸化可能是PDPK和nonPDPK协同