主动脑靶向吉西他滨纳米粒的研究论文

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1、硕士学位论文主动脑靶向吉西他滨纳米粒的研究硕士研究生：黄乐松导师：陈志良教授摘要立题意义及其依据中枢神经系统(CNS)内神经元的正常功能活动需要其周围微环境保持一定的稳定性，而保持这种稳定性的结构称为脑屏障。从解剖学角度来说，脑屏障分为三类：血脑屏障、血．脑脊液屏障、脑脊液．脑屏障。脑屏障(特别是血脑屏障，BBB)的存在有效地保护了脑组织，但同时也使98％对CNS很有效的药物，很难在脑内呈现出有效浓度与临床效果，达到对CNS的治疗作用。目前，药物通过脑屏障主要途径有：①脑内直接注射或植入；②脑靶向鼻腔给药；③通过颈动脉

2、输入高渗溶液，暂时性“开放”BBB；④酯化前体药物；⑤化学传递系统；⑥载体介导转运系统(营养转运载体)；⑦受体介导的胞吞转运；⑧基因导向酶前体药物疗法和抗体导向酶前体药物疗法；⑨修饰的药物载体系统(免疫脂质体和纳米粒子技术等)。当前新型的药物传输系统(DrugDeliverySystem，DDS)，尤其是利用无毒的高分子材料为载体制备纳米制剂，作为透过BBB的手段近二十年来已引起人们的极大关注。本研究采用的载体材料为聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)，是已沿用近50年的经典生物可降解材料，近年来广泛用作纳米载体材料。但是普

3、通的载药纳米粒在血液循环中易被富含巨噬细胞的脏器(如肝、脾)摄取，从而阻止了它向非巨噬系统(如脑)的聚集。因此，对它们表面进行化学修饰，以提高透过BBB的脑靶向性，为临床脑肿瘤治疗提供新的方案，临床意义重大。目前最有希望的方法是用亲水性表面活性剂对纳米粒进行包衣或将其与聚中文摘要氧乙烯共价交联，形成空间位阻效应，减少其在巨噬细胞表面的粘附，从而提高它在非吞噬系统器官的聚集，达到透过BBB的效果。表面活性剂tween-80已被证实能促进PBCA-NP的趋脑性及BBB透过性。虽然对用tweem．80包衣纳米粒能透血脑屏障的

4、研究报道很多，但是其透过血脑屏障的机制还不甚清楚，目前认可的机制有：①脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用；②抑制P．糖蛋白；③聚合物降解破坏BBB等。GulyaevAE等证明：用tween-80对doxorubicin．PBCA．．NP进行包衣后，静脉注射小鼠，在小鼠脑内测得doxorubicin含量是静脉注射doxorubicin溶液的60倍。Schro出U等制备dalargin-PBCA-NP用吐温．80包衣后，进入脑内的dalargin量是未包衣的纳米粒的3倍，而且进入肝脏的量减少。AlyautdinRN等同样证实了用

5、包衣后loperamide-PBCA-NP静脉注射小鼠后使小鼠产生持续的镇痛作用。国内在制备PBCA-NP方面有学者进行过研究，如华西医科大学用米托葸醌(mitoxanttone)为模药，制备了PBCA肝靶向纳米粒，在动物体内显示良好的抗癌性和肝靶向性。此外，还有庆大霉素，阿霉素等肝靶向纳米粒制剂的研究。但是，用表面活性剂tween-80对GCTB．PBCA-NP进行包衣制备主动脑靶向性制剂，治疗恶性肿瘤国内外未见报道。因此，本课题具有一定的创新性。吉西他滨(gemcitabine，GCTB)是一个新型的脱氧胞苷拟似物

6、和核苷还原酶抑制剂，属嘧啶类抗代谢肿瘤药物。该药在20世纪80年代末及90年代初进入体外和动物体内抗癌活性研究。1992年开始进入I、II、ⅡI期临床研究。美国FDA于1996年5月率先批准该药进入临床使用，我国于1999年引进。与阿糖胞苷等已在临床应用的嘧啶类抗代谢肿瘤药物相比，吉西他滨抗肿瘤活性强，抗瘤谱广。现已证实该药对多种实体瘤治疗效果显著。方法与结果采用乳化聚合法制备GCTB．PBCA．NP，并以GCTB．PBCA-NP的粒径、包Ⅱ硕士学位论文封率和载药量为指标，通过对搅拌速率、乳化聚合时间、乳化溶液pH值、

7、有机溶剂的选择、BCA单体滴加速度、BCA单体浓度、GCTB质量和稳定剂Dextran-70的量等进行单因素考察，其中BCA单体浓度、GCTB质量和稳定剂Dextran-70的量等因素影响较大，通过正交设计优化处方和制备工艺。制备的GCTB．PBCA-NP平均粒径为(112±9)n／n，包封率为(54．12±2．43)％，载药量为(11．08±0．89)％。发现制备的GCTB．PBCA-NP胶体溶液在室温和4"C条件下，有模型药物的析出，而且纳米粒絮凝在一起。说明液体剂型不适于本制剂的保存与使用，满足不了临床应用要求，

8、故制备其冻干制剂。本实验选用了四种不同冻干保护剂：海藻糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇，以冻干制剂的外观和色泽、再分散性、粒径和包封率为依据，对不同种类和浓度的冻干保护剂进行了筛选，综合各指标评y估，最终选定甘露醇为冻干保护剂，且浓度为2．5％(m／v)。为了尽可能模拟体内释药环境，而进行了GCTB．PBCA-NP冻干粉体外释药试验研究，