黄芪和苦豆子有效成分抗病毒性心肌炎作用及机制的研究

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1、摘要黄芪和苦豆子有效成分抗病毒性心肌炎作用及机制研究中文摘要病毒性心肌炎(Viralmyocarditis，以下简称VMC)主要由柯萨奇病毒(Coxsackievirus)等引起，是以心肌细胞变性坏死、间质单个核细胞浸润为主要病变的一种临床常见病，严重危害人类健康。柯萨奇病毒(Coxsackievirus)属于小RNA病毒(Picomavims)科，肠道病毒(Enterovirus)属，根据在翥鼠中引起的病理状态不同而分为A、B两族，其中A族共有24个亚型，Bj

2、5括6个亚型。柯萨奇B3病毒(CoxsackievirusB3，以下简称CVB3)是引起Vl的最主要病原体。目前临床尚无

3、针对VMC的特异性的疫苗和治疗药物，多采用综合及曼疗法，包括抗病毒、营养心肌、免疫调节及对症治疗等。近年来，中医药在疗VMc方面显示出很大潜力。一些中药，如黄芪，在临床上常常以单味药药方粗提物形式应用，如黄芪口服液、芪冬颐心口服液等，收到一定治疗效界但至今仍缺乏有效成分和作用机理明确、药效显著、剂型先进的现代中药。经多年研究，本课题组从黄芪和苦豆子中提取分离出对VMC有显著治疗用的有效部位和单体有效成分。本文采用动物模型、细胞模型和血清药理学、药代动力学及分子生物学等方法，分别对黄芪中的黄芪总苷、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和苦豆子中的槐定碱等成分进行研究，观察其对CVB3的体内外

4、抑制作用，对VMC动物的免疫调节作用，药物的体内过程，以及治疗VMC的药5摘要理作用机制等，取得以下主要结果：1、黄芪总苷在Hep一2细胞、Vero细胞及原代培养心肌细胞上对CVB3具有明显抑制作用，IC∞分别为17．78，21．42，和21．42ug／ml；对副流感病毒和CVB4、CVB5、CVB6也有明显抑制作用；给予CVB3感染小鼠口服60和120mg／kg黄芪总苷连续12天，死亡率、心指数、病毒滴度、血清AST和LDH含量、心肌细胞浸润和坏死程度等指标均较模型组明显降低；黄芪总苷还可明显提高CVB3感染小鼠血清溶血素IgM水平，提高环磷酰胺诱导的免疫功能低下小鼠的脾、胸腺指

5、数和巨噬细胞吞噬功能。初步机理实验结果表明，黄芪总苷可明显降低VMC小鼠血清中NO和TNF-Q含量，提高IFN-Y含量。这些研究结果表明，黄芪总苷是黄芪治疗VMC的有效部位。2、黄芪甲苷是黄芪总苷中的皂苷类单体成分。体内实验结果表明，黄芪甲苷可显著降低CVB3感染小鼠的发病率、死亡率、心指数和心肌病毒滴度；血清药理学实验结果表明，大鼠口服黄芪甲苷(150mg／kg)后其含药血清可明显降低CVB3感染的原代培养心肌细胞的病毒滴度；RT—PCR检测结果表明，该成分可显著提高VMC小鼠心肌组织中的Y干扰素(IFN—Y)mRNA表达量，这可能是黄芪甲苷抗病毒和治疗VMC的机制之一，这一作用

6、机理未见报道。我们的研究论文已发表在《JournalofCardiovascularPharmacology》2006：47：190—195。这一研究结果表明，黄芪甲苷是黄芪抗VMC的有效成分之一。3、毛蕊异黄酮苷是黄芪总苷中的黄酮类单体成分。体外实验结果表明，该成分在原代培养心肌细胞上对CVB3具有明显抑制作用，IC∞为14．76ug／ml，治疗指数(TI)为12．04，明显高于临床常用抗病毒药病毒唑(治疗指数为7)。体内实验结果表明，VMC小鼠灌胃给予毛蕊异黄酮苷溶液40mg／kg和20mg／kg6摘要能显著降低CVB3感染引起的VMC小鼠的死亡率，显著降低其心指数，有效降低V

7、MC小鼠血清中LDH和AST的含量。这些研究结果表明，毛蕊异黄酮苷是黄芪抗CVB3和治疗VMC的主要有效成分之一，这是该化合物药理作用的新发现，本课题组已申请发明专利。4、槐定碱是苦豆子等中药材所含的喹诺里西啶类生物碱单体成分。体外实验结果表明，槐定碱能显著降低CVB3感染的原代培养心肌细胞的病毒滴度，IC翮为21．42ug／ml，治疗指数为8．30。在CVB3感染的Balb／c小鼠模型上，槐定碱能明显降低病毒感染引起的急性期(15天)和慢性期(30天)的死亡率、心指数、心肌组织的病毒滴度和心肌病理切片的炎性浸润和坏死程度。血清药理学实验结果表明，大鼠口服槐定碱(150mg／kg)

8、后的含药血清可显著降低CVB3感染的原代培养心肌细胞的病毒滴度。这些实验结果表明，槐定碱是苦豆子抗VMC的有效成分之一。药代动力学实验结果表明，大鼠口服5分钟后即可从血清中检测到原形药物，30分钟后血药浓度达到最高峰(133ug／m1)，随后开始下降，180分钟时血药浓度最低(21ug／m1)，给药240分钟时血药浓度又达到一峰值(11lug／m1)，此后一直呈下降趋势。相应的血清药理学实验结果表明，给药5分钟后的含药血清即有抗CVB3作用，两次血药浓度高峰时的含药血