克瘟解毒制剂的安全性评价与质量控制标准的建立

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1、摘要禽呼吸道疾病主要是由禽流感病毒、传染性支气管炎病毒、新城疫病毒、鸡败血支原体等感染所引起的一类急性、烈性呼吸道传染病，给养禽业造成重大经济损失。出口家禽呼吸道疾病长期依赖化学药物预防和治疗，其带来的兽药残留、耐药性等问题严重影响了我国家禽产品的贸易。养殖企业急切需要高效、低残留的药物来预防和治疗日益严重的家禽呼吸道疾病。克瘟解毒口服液来源于长期防治临床家禽呼吸道疾病的验方。多年不断的筛选和改进逐渐获得稳定疗效。在克瘟解毒口服液处方基础上，通过改进技术工艺制成克瘟解毒颗粒。为申报克瘟解毒制剂新兽药证书，按照《兽药试验技术规范汇编》(2001年版)中相关申报药物制荆毒性、稳定性和

2、质量控制要求，本研究进行了克瘟解毒制荆的毒理学试验、稳定性试验、定性及定量试验。具体实验内容如下：①急性毒性试验选取体重ts～229的昆明小鼠50只，随机分为5个实验组，每组lO只，用克瘟解毒口服液的5倍浓缩液1．19／ml灌胃，各组剂量分别O．169／109bw，0．219／109bw，0．279nogbw，0．359／10sbw，0．469，109bw。观察给药后动物的中毒症状和异常反应：亚慢性试验选取体重15～20g的昆明小鼠80只，按小鼠经口急性毒性试验‰的1／5、1／10、1／20设三个剂量组，设一阴性对照组，连续灌胃28d。测定体重、血液生化指标，观察实质脏器病理学变

3、化。②小鼠微核试验选择30只成年雄性小鼠随机分5组，剂量分别为LD5D的1／2、1／4和1／8药物组、蒸馏水阴性对照组、环磷酰胺阳性对照组，分别给药2次，间隔24h，来次给药后6Il断颈处死动物，取出股骨中的骨髓细胞，显徽镜下检查。精子畸形试验试验分组和药物剂量同微核试验，每组小鼠按上述剂量分别给药5d，每天给药1次。首次给药后的第35d用脱颈椎法处死小鼠，取出两侧附睾，检查精子的畸形率。③致畸试验选择76只怀孕小鼠，随机分成5组，包括3个剂量组，阴性对照组和阳性对照组。在小鼠妊娠的第18d称体重后处死孕鼠，剖腹取出子宫，记录黄体数、括胎数、死胎数、吸收胎数及外观畸形胎仔数，弗观

4、察内脏的病理学变化。④取克瘟解毒颗粒加蒸馏水溶解，分别进行鱼腥草、穿心莲和柴胡的定性鉴别：以样品中穿心莲内酯为定量检测对象，检测波长225nm，优化条件，建立高效液相色谱法定量测定穿心莲内酯。⑤取三个批次样品分别进行影响因素试验、加速试验和自然留样试验，考察样品外观和测定穿心莲内酯含量。结果显示：①息性毒性试验表明克瘟解毒制剂口服的LD5。值为259／kg体重。弧慢性毒性试验中克瘟解毒口服液当给药量小Y2．5肼喑体重时，对昆明小鼠体重、生化指标和实质脏器无显著影响。②小鼠微核试验和精子畸形试验均为阴性。③致畸试验中测定样品致畸指数为10～100。④定性检测颗粒样品鱼腥草，柴胡和穿

5、心莲，结果重现性好、特异性强；高效液相色谱法测定穿心莲内酯含量，其系统适用性好．线性关系良好。仪器的精密度、方法的稳定性、重现性较好，样品中穿心莲内酯含量分布在160．O-165．跏g，g。⑤样品经影响因素试验、加速试验和室温留样观察，各项指标均未有明显变化，但高温条件下样品出现吸湿，重量增加；室温保存6个月，样品各项指标未受影响。结论：克瘟解毒口服液属于实际无毒物质，长期使用当剂量达到2．59／kg时对小鼠没有毒性；克瘟解毒口服液无明显的致突变作用，但有中度的致畸作用；建立的高效液相色谱法测定制剂中穿心莲内酯含量具有简便快速、灵敏、定量准确的特点，且重复性好，可作为克瘟解毒制剂

6、的质量控制方法：克瘟解毒颗粒在强光、高温、室温条件下6月保存其物理性状和含量稳定，但在高漫保存条件会受到影响。关键词：克瘟解毒制剂，毒性试验，致突变试验，穿心莲内酯．高效液相色谱，稳定性试验ⅡAbstractAvianrespiratorydiseaseisaacute，widelyspreadepidemiccausedmainlybyaseriesofpathogenssuchasAvian／nflue=uMnⅨInfectiousBronchitisl噍rtl$,NewcastlediseasevirusandMycoplasmaGallisepticum．Everyyem

7、intheworld，poultryindustriessufferedfromahugeeconomiclossduetooutbreakofpOultryrespiratorydisease．Thephenomenonofantibioticresistanceanddrugresidualeffectinfoodisactuallyinducedduetoabusingdrugsandignoringauthoritie'sregulation．Therefore，avia