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时间:2019-01-17
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1、NGR多肽修饰脂质体和其抗肿瘤探究进展[摘要]NGR多肽是一种能与肿瘤新生血管内皮细胞上的CD13受体结合的靶向肽。将NGR多肽与脂质体相连接,得到NGR多肽修饰的脂质体。通过静脉注射该脂质体,NGR多肽能与肿瘤新生血管上的CD13受体结合,将脂质体定位于肿瘤组织,使得脂质体中的药物浓集于肿瘤部位,从而提高抗肿瘤效果。该文从NGR多肽入手,对NGR多肽的定义、NGR多肽修饰的脂质体、NGR多肽修饰的脂质体抗肿瘤的优势和不足、NGR多肽修饰的脂质体的最新研究方向等进行了综述,并对NGR多肽修饰的脂质体未来的研究进行了展望。[关键词]NGR多肽
2、;NGR多肽修饰的脂质体;CD13受体;抗肿瘤脂质体是一种结构和组成类似于生物膜的超微型药物载体。由于脂质体具有生物相容性、细胞亲和性、靶向性等性质,使其在抗肿瘤方面具有广泛的应用。脂质体可以通过增强滞留效应(enhancedpermeationandretentioneffect,EPR)被动进入肿瘤组织,相比于单纯的放化疗,具有一定的临床治疗优势[1-2]o但由于血流速度较快,脂质体通过静注进入体内后并不能长时间停留在肿瘤部位,而在脂质体表面连接多肽制备成的靶向脂质体静脉注射后能立即到达靶部位,能较长时间停留在肿瘤部位,药物从脂质体中释
3、放出来,能提高肿瘤治疗效果。因此,抗肿瘤主动靶向脂质体已经成为研究热点之一。主动靶向脂质体包括免疫脂质体、受体介导脂质体、糖基修饰脂质体等。本文从NGR多肽入手,对NGR多肽的定义、NGR多肽修饰的脂质体、NGR多肽修饰的脂质体的抗肿瘤优势和不足、NGR多肽修饰的脂质体的最新研究方向4个方面对NGR修饰脂质体进行综述。1NGR血管靶向肽1.1NGR多肽以及表达氨肽酶(CD13)NGR多肽即含天门冬酰胺酸-精氨酸-甘氨酸(asparagine-glycine-arginine)序列的多肽,1998年,Arap等[3]用噬菌体展示技术筛选到具有
4、肿瘤新生血管靶向性的天门冬酰胺酰精氨酰甘氨酸短肽,它能特异性地与CD13的细胞结合。CD13是一种跨膜金属蛋白酶,具有多种功能,如调节机体自身免疫力和细胞因子的表达,降解基质膜,激活某些信号转换通路,细胞迁移和血管生成等[4-7]。CD13是血管生成的重要调节因子,正常血管内皮细胞上的CD13未被激活,而在肿瘤新生血管的内皮细胞上,CD13高度表达[4,8-9,12-15]o研究发现,NGR不仅能够靶向于肿瘤新生血管内皮细胞,还能够靶向于病理或者生理状态(如炎症和视网膜疾病)下活化的血管内皮细胞[10-11]O1.2NGR多肽的种类及比较N
5、GR多肽的种类有很多,一般分为直链状和环状2种。直链状的NGR多肽有CYGGRGNG,CNGRCVSGCAGRC,GNGRGGVRSSSRTPSDKYC等。环状的NGR多肽有KNGRE,GGCNGRC,CNGRC等。环状NGR多肽的成环方式有2种,一种是首尾通过酰胺键成环,另一种是如果分子中有2个蔬基,则可通过疏基之间形成二硫键成环。与直链多肽相比较,环状多肽肿瘤靶向性更高。文献研究表明,尽管直链NGR多肽与药物相连接已经显示了抑制肿瘤的活性,但是环状NGR与药物相连后抗肿瘤活性比线状高10倍[12]。研究报道,环状KNGRE类似物与CD1
6、3的粘连能力比其链状的要高4倍[16]。1.3NGR多肽修饰的生物大分子NGR多肽可以与肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)、病毒等相连接,靶向性地将药物带入肿瘤血管中,抑制肿瘤新生血管生成,抑制肿瘤生长,从而达到抗肿瘤的目的。文献报道,将NGR多肽与肿瘤坏死因子相连接,可以将药物带入肿瘤血管,NGR-TNF的抗肿瘤效果比单独使用TNF强30倍[14,17]oPastorino等[18]将NGR连接到包载有多柔比星的脂质体上,并将该脂质体注射入以常位神经细胞瘤细胞为模型的免疫缺陷性小鼠体内,结果发现与普通脂质体相比,NGR多肽修饰的脂质
7、体在肿瘤部位的积聚提高了10倍。Curnis等[19]在IFN不敏感的鼠肿瘤模型中,将多肽GCNGRC和IFNy结合在一起,结果发现在GCNGRC的配合下,微量的IFNy可以延缓肿瘤生长,剂量仅为临床常用量的1/500,而这种模型对单独使用IFNy无效。NGR多肽同时可以用于病毒的载体修饰,Grifman等[20]研究发现,带有线性和环状NGR多肽的腺相关病毒能靶向地感染表达CD13的细胞。将NGR多肽插入腺病毒纤维蛋白或者壳粒蛋白中可有效输送血管他丁到内皮细胞并抑制增殖、诱导凋亡[21]。1NGR多肽修饰的脂质体1.1NGR多肽修饰的脂质
8、体的制备多肽修饰脂质体的制备方法一般有2种:一种是将活化的DSPE-PEG-MAL(PEG修饰剂,常用的还有DSPE-PEG-NHS,DSPE-PEG-BTC)与成膜材料混合制备
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