湖南省创新实验申请书-姚湘筱

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1、附件4：湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项　目　申　报　表项目名称:蛋白质超二级结构的有机小分子化合模拟学校名称中南大学学生姓名专业性别入学年份姚湘筱材料学女2010周兆芳化学升华班女2010杨润泽化学化工男2010余世伦化学升华班男2010周晶化学升华班男2010指导教师徐海职称副教授学科专业生物化学学生曾经参与科研的情况余世伦，2011年国际化学年全国化学趣味实验设计大赛二等奖姚湘筱，2011年国际化学年趣味实验设计大赛优秀奖周兆芳，2011年国际化学年趣味实验设计大赛优秀奖杨润泽，2011年国际化学年趣味实验设计大赛优秀奖指导教师承

2、担科研课题情况1、国家自然科学基金青年项目（19万元）：利用包氢富勒烯研究富勒烯化学的反应，2011.1-2013.12;2、中央科研基本业务费中南大学前沿重点项目（20万元）：有机高分子光电功能材料2010.6-2012.12;3、长沙市科技计划“313高端人才引进计划”特别专项，总经费100万元,2011.5-2013.4.项目研究和实验的目的、内容和要解决的主要问题1、项目研究合成一类可用于模拟合成蛋白质α-螺旋的寡聚酰胺单体，并提出应用所得单体进一步模拟合成α-螺旋和α-α“发夹”模体2）合成α-螺旋模拟分子的三聚酰胺结构单元以4-氨基

3、水杨酸，4-硝基水杨酸以及对硝基邻甲氧基苯甲酸甲酯为原料，通过设计一系列酯化、烷基化，还原，酰胺化等反应，可得到两种作为合成α-螺旋模拟分子的三聚酰胺结构单元，这两种三聚芳香酰胺的侧链分别在2位于3位，这两种蛋白质alpha螺旋的模拟物是全新的两种化合物，可以进行有关蛋白质抑制性的测试。有关合成反应路线设计如图2所示。由图可知，所有的合成步骤均为比较经典的化学反应，特别是酰胺缩合反应，氢化反应等重复多次，反应条件也比较简单，可行性较高。图3，两种不同侧链的三聚芳香酰胺的合成路线.2）制备多种发卡模体的蛋白质超二级结构模拟物进一步利用各种二酸来偶

4、联前边的三聚酰胺以制备α-α发卡模体这一蛋白质超二级结构模拟物。其中一个二酸与三聚芳香酰胺偶联如图4所示。此外，本课题还将利用其他各种刚性二酸例如菲二酸，吡啶二酸以及柔性二酸例如己二酸分别与三聚芳香酰胺进行耦合，这样可能可以得到各种具有两个alpha-螺旋模拟物之间呈不同角度的“发卡”模体，并可与各种蛋白质“发卡”超二级结构进行匹配试验，研究有关蛋白质抑制剂效果。图3：以二酸17进行酰胺化反应后“发卡”模拟物分子18,19.2、实验目的1）本研究旨在通过设计合成含有五元杂环的小分子化合物，并通过添加取代基模拟螺旋的残基和控制弯曲角度从而实现α螺

5、旋的模拟合成。2）改善小分子化合物的溶解特性,同时使得化学合成在蛋白质模拟领域的应用范围得到拓宽。3）对蛋白质模拟合成及其在新药尤其是在癌症用药开发方面起到指导作用。3、实验内容利用酰胺缩合反应,制备各种带不同侧链的三聚芳香酰胺化合物,可用于模拟alpha-螺旋这一蛋白质二级结构;并利用二酸与这些三聚芳香酰胺化合物相偶合,得到蛋白质”发卡”模体的模拟化合物。4、要解决的主要问题本实验围绕含有五元杂环的小分子化合物实现α螺旋的模拟合成而展开，鉴于实验中所涉及的溶解问题和5-6-5环的启发，改善小分子化合物的溶解特性。本领域的研究拟解决以下几个关键

6、的科学问题：1)反应路线问题，以4-氨基水杨酸和4-硝基水杨酸为原料，通过设计一系列酯化、烷基化，还原等反应，得到作为合成α-螺旋模拟分子的结构单元，进一步设计合成α螺旋和α-α发卡模体模拟物的路线，最终得出合理可行的总反应线路图。1)反应条件问题，实验过程中要保证反应体系的稳定，尤其是产物较活泼敏感的反应，要严格无水无氧。2)反应物的溶解问题，为保证产率，须将所有固体反应物完全溶解后方可开始反应，除无机盐类催化剂外，还需要选择合适的溶剂国内外研究现状和发展动态如今，利用有机小分子模拟蛋白质alpha螺旋二级结构是研究的热点，但是对蛋白质超二级

7、结构模体的模拟的还没有任何报导。与此同时，蛋白质-蛋白质之间基于特定靶点的相互作用已经被证实与包括癌症、艾滋病（AIDS）、二型糖尿病等在内的疾病的发病机制有关，这使其成为当今医药、化学等领域的研究热点，而能够破坏特定蛋白质间相互作用的小分子的模拟合成为探索治疗上述一系列疾病的方法提供了可能和方向。本研究使得化学合成在蛋白质模拟领域的应用范围大大拓宽，并对蛋白质模拟合成及其在新药开发反面的应用做出贡献。本课题旨在合成一类可用于模拟合成蛋白质α-螺旋的寡聚芳香酰胺单体1，并提出应用所得单体进一步模拟合成α-螺旋2和α-α“发夹”模体3。一类简单的

8、基于寡聚芳香基团4的合成支架分子可以有效模拟一条2所包含的侧链。基于4的精确的易于功能化的支架分子，表现出有效的阻断一些目标螺旋或蛋白质，如携钙蛋白，