糖尿病的发生机制降血糖药的药理作用及研究进展

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1、糖尿病的发生机制降血糖药的药理作用及研究进展一、前言糖尿病是由于胰岛素绝对或相对缺乏，及不同程度的胰岛素抵抗，引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。持续高血糖是其基本生化特点，久病可致多系统慢性进行性病变，包括广泛血管病变引起心、脑、肾、眼、神经损害，功能不全。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。2004年估测，2001年世界发病率2.8%，患者1.71亿；预测2030年世界发病率4.4%，患者3.66亿；其中发达国家患者增加42%由0.51亿增至0.72亿，发展中国家患者增加170%由0.84亿增至2.28亿。我国原

2、是糖尿病的低发区，1995年全国糖尿病协作组调查发现1994的发病率是1980年的3倍。中国每年新增患者约为12万，每天约有3000个新增患者。由于其发病与环境因素改变的关系十分密切，所以还会升高，加之人口基数大，患病人数还会增高。30年内患病率将达到5~10%。届时全国糖尿病患者总数将愈1亿。（一）糖尿病的病因学分类1、1型糖尿病（1）.免疫介导（2）.特发性2、2型糖尿病3、其他特殊类型糖尿病（1）.β细胞功能遗传性缺陷MODY等（2）.胰岛素作用遗传性缺陷（3）.胰腺外分泌疾病（4）.内分泌疾病（5）.药物或化学

3、药品所致糖尿病（6）.感染（先天性风疹、巨细胞病毒、其他）30（7）.不常见的免疫介导糖尿病（8）.有时伴有糖尿病的其他遗传综合征4、妊娠糖尿病（GDM）（二）胰岛素的合成和释放胰岛素(Ins)由胰岛β细胞（占胰岛细胞总数60-70%）分泌，胰岛α细胞（占胰岛细胞总数20-25%）分泌胰高血糖素（Ggn）；胰岛δ细胞（占胰岛细胞总数2-8%）分泌生长抑素(ss)；胰岛PP细胞（占胰岛细胞总数5-10%）分泌胰多肽(pp)。其中高血糖素与生长抑素通过旁分泌作用对胰岛素的释放有调节作用。胰岛素（Ins）是由两条肽链组成的多

4、肽。A链21个氨基酸残基，B链30个氨基酸残基，由两个二硫键连接起来。胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。胰岛素基因区DNA向mRNA转录，mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网，转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过蛋白水解作用除其前肽，生成86个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原（Proinsulin）。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白水解酶的作用，切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用的C肽，同时生成胰岛素，分泌到B细胞外，进入血液循环中。未经过蛋白酶水解的胰岛素

5、原，一小部分随着胰岛素进入血液循环，胰岛素原的生物活性仅有胰岛素的5%。胰岛素半衰期为5－15分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。胰岛β细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是5～15μU/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加5～10倍。30胰岛素是与C肽以相等分子分泌进入血液的。临床上使用胰岛素治疗的病人，血清中存在胰岛素抗体，影响放射免疫方法测定血胰岛素水平，在这种情况下可通过测定血浆C肽水平，来了解内源性胰岛素分泌状态。胰

6、岛素分泌的生理模式有基础分泌和负荷后的胰岛素分泌两种。胰岛素的基础分泌维持血浆中胰岛素的基础水平。静脉葡萄糖负荷：胰岛素分泌分两个时相：第1相(快速)胰岛素分泌(AIR)维持时间数分钟，b细胞接受葡萄糖刺激，在0.5-1.0分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5-10分钟后减弱；第2相(慢速)胰岛素分泌：与血糖水平有关，快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。（三）胰岛素分泌的调节1．血糖的作用血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，从而促进血糖降低。当血

7、糖浓度下降至正常水平时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平。2．氨基酸和脂肪酸的作用许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。在血糖浓度正常时，血中氨基酸含量增加，只能对胰岛素的分泌有轻微的刺激作用，但如果在血糖升高的情况下，过量的氨基酸则可使血糖引起的胰岛素分泌加倍增多。脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素分泌。3．神经调节胰岛受迷走神经与交感神经支配。刺激迷起神经，可通过乙酰胆碱作用于M受体，直接促进胰岛素的分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。交感神经兴奋时，则通

8、过去甲肾上腺素作用于α2受体，抑制胰岛素的分泌。4．激素的作用影响胰岛素分泌的激素主要有：①生长激素、促皮质素和促甲状腺素：能直接或间接刺激胰岛素分泌②甲状腺素：对胰岛素分泌无即时影响，但切除甲状腺后β30细胞对葡萄糖的反应减弱③糖皮质激素：切除肾上腺后β细胞对葡萄糖反应减弱，药理剂量糖皮质激素短期内加强β细胞对葡萄糖和磺酰脲类的