人体生物等效性试验豁免指导原则征求意见

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1、附件人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）要求，制定本指导原则。本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中普通口服常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence)豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSy

2、stem，以下简称BCS)起草。一、药物BCS分类BCS是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。当涉及到常释制剂中活性药物成分(ActivePharmaceuticalIngredient，以下简称API）的体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：溶解性(solubility)、胃肠道的渗透性(intestinalpermeability)和溶出度(dissolution)。（一）溶解性溶解性分类是根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量进行—15——界定。当制剂最大规格对

3、应的API在体积为250ml(或是更少)、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中自由溶解，则可认为该API是高溶解性的药物。250ml体积估算值是参照《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，志愿者空腹时服药所规定用一杯水的体积。（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度相关(指单一剂量吸收的部分，而不是全身的生物利用度)，与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统(如使用原位动物，体外上皮细胞培养等方法)对渗透性进行分

4、类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好)，则可说明该药物具有高渗透性。（三）溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则〈0931〉方法1（转篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少)，在溶出介质：（1）0.1mol/LHCL或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠

5、液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。—15——根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：第一类：高溶解性、高渗透性(HighSolubility-HighPermeability)第二类：低溶解性、高渗透性(LowSolubility-HighPermeability)第三类：高溶解性、低渗透性(HighSolubility-LowPermeability)第四类：低溶解性、低渗透性(Low

6、Solubility-LowPermeability)当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，即生物等效性豁免。二、基于BCS的生物等效豁免（一）对于BCS1类的药物需要证明以下几点：1.药物具有高溶解性；2.药物具有高渗透性；3.快速溶出和相似性的

7、数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料。（二）对于BCS3类的药物需要证明以下几点：1.药物具有高溶解性；2.制剂具有非常快速的溶出；3.放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同。（三）对于处方相同，但规格不同的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验。—15——（四）生物等效豁免申请的其他影响因素当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免：1.辅料BCS1类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度。一般来说使用国家

8、食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料，对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂中辅料的用量应该和辅料在处方中对应的功能保持一致（比如说润滑剂）。当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。该信息可以利用以单一水溶液做参比制剂的生物利用度研究来提供。大量使