《试验研究》word版

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1、第十四章试验研究在进行环境与健康关系研究时，不仅需要宏观的流行病学研究，微观的试验研究手段也是不可或缺的。试验研究从很大程度上弥补了流行病学方法的局限性，如：可根据研究目的和要求，人为控制暴露水平和强度，避免人群调查中存在的众多干扰因素；能利用实验动物的任何组织和器官，从整体动物到分子水平观察各种效应，观察指标不受限制，能更准确地了解体内作用的靶和毒作用机制；可利用特殊基因型的细胞、转基因动物等试验材料，引入相关学科的新技术，更有利于研究的深入。第一节试验研究的基本内容和任务在环境因素对健康影响的研究中，环境毒理学是有用的试验研究手段，它的研究内容

2、和任务主要是：1、对未知毒性效应的环境因素，研究其毒性作用大小、蓄积性、作用的靶器官和组织等基本毒理学特征，以及对其致畸、致癌、致突变性的特殊毒性作用作出评价；2、对特定的环境因素，研究其剂量-反应关系，为卫生基准的制订及环境危险度评价提供依据；3、毒作用机制研究，探索环境因素在机体反应中出现的特异的、敏感的指标，即生物标志，为环境流行病学调查提供新的手段；4、对已造成健康危害，并通过环境流行病学调查出的可以致病因素，建立动物模型予以证实，确定病因；5、应用于环境生物监测一、急性毒性试验的目的：概念：研究化学物大剂量一次染毒或24小时内多次染毒动物

3、后所引起的毒作用试验。主要根据人体可能的暴露途径，选择经口、经皮、经呼吸道的染毒途径进行急性毒性试验，获得LD50或LC50。农药等有可能与皮肤或眼接触的化学物需进行皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变态反应试验。对呼吸道有刺激作用的化学物还应进行吸入刺激阈浓度试验。通过急性毒性试验，可对化学物的毒性作出初步的估计并确定其急性毒作用特征，为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。目的：在短期内了解该物质的毒性大小和特点，并为进一步开展其他毒性试验提供设计依据。1、确定供试化学物急性毒性的剂量—反应关系和中毒特征；2、求LD50或

4、LE50,为急性毒性评价提供依据。3、研究毒物的毒动学和毒效学过程。用来表示急性毒性大小的是LD50:对受试物的个体感受性影响较小，有更高的重现性；从剂量反应曲线上看它处于曲线的中段，是死亡率对剂量敏感的部位，有60％一70％死亡动物集中在LD50附近。见p505表22-5，22-6二、试验程序与评价1．动物选择首先选择受试物在体内代谢情况与人体内相近的或对受试物最敏感的品系。啮齿类：大鼠、小鼠；兔、猪、狗。应对两种性别、成年和幼年动物进行测定。2．染毒途径与方式：一般应与人的接触途径相同。常用的有以下几种：(1)经口染毒常用灌胃法，也可将受试物放

5、在饮水中由动物自由摄取。将化学物与饲料混和．具有剂量不准确的缺点，而且常会影响吸收，降低化学物的毒性。为了便于染毒常需用溶剂来溶解受试物或将其配成混悬液，溶剂本身应无毒，且不与受试物起反应。溜胃容积一般大鼠不超过3m1，小鼠不超过o．5m1，当染毒剂量过大时，可分几次给药。(2)经呼吸道染毒将实验动物放在有毒气或粉尘的染毒柜内进行染毒。急性吸入染毒采用静式染毒瓶(20—25L)或染毒拒(25—50L)，加入定量受试物形成所需浓度的空气环境，让动物自由吸入，染毒2—4h。(3)经皮肤染毒本法主要用于化学物如化妆品农药经皮(或粘膜)吸收所引起的急性毒性

6、。常用动物是成年家免或脉鼠，有时也用大鼠和小鼠。在正式给药前24h，给动物背部脱毛，注意勿伤皮肤。将受试物均匀涂布于皮肤表面，用纱布覆盖，共敷24h。3．试验程序：（1）剂量与分组首先应根据受试物的结构对比文献中类似化学物的致死量作初步估计，然后进行预试以找出粗略的LD50或LD0。正式试验可在LD100与LD0之间设5—7个剂量组。（2）症状观察时间：24h或两周内的反应。观察内容：表现症状和解剖观察p504表22-4三、LD50的计算与结果评价计算LD50及其标准误的方法：.通常采用概率单位法和寇氏法。见p506。根据所得结果，按前述急性毒性分

7、级标准，评定其毒性大小。LD50值愈小，毒性愈大。各种化学物之间的毒性有明显的差异。概率单位法用正态曲线下的面积来表示死亡率的大小，其均数左右边的面积各为50%。将正态曲线横轴上的单位，用标准正态差为单位来计算：d=(x-μ)/δ为消去负号，将其值一律加5，称为概率单位。死亡率为50%时，概率单位为5，以此类推。从表17-1百分率-概率单位换算表，可以任一死亡率换算为相应的概率单位。经此换算，剂量对数与概率单位(即表示死亡率)，已不是S状曲线(A)而成为直线关系(B)。LC50计算步骤如下：a．根据各组死亡率从表17-1百分率-概率单位换算表中查到

8、各组的概率单位，如第一组死亡率为80％，查得概率单位为5.84，余此类推。死亡率为100％或0％者，不列入计算。b用方格纸