临床医学进展回顾

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1、２００２年临床医学进展回顾风湿病学北京大学人民医院风湿免疫科    栗占国    栗占国，现任北京大学人民医院风湿免疫科主任、博士生导师。澳大利亚悉尼大学博士，美国哈佛大学博士后。长期从事风湿病临床工作，主要研究方向为类风湿性关节炎的发病机制及免疫治疗。为２０００年国家杰出青年基金获得者。在《中华内科杂志》、《中华医学杂志》、《中华风湿病杂志》、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ及ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ等杂志发表中英文论著１００余篇。主编（译）或参与编写了８本风湿病及免疫学专著。    ２００２年以来，风湿病学在临床诊治和基础

2、研究两方面均有很大的进展。在临床上，美国风湿病学会的类风湿性关节炎治疗指南和ＵＳ－欧洲干燥综合征分类标准的提出，以及中华风湿病学会对２０种风湿病诊治指南的制定等均十分引人注目。与此同时，国内外在对系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等风湿病的发病机制及治疗方法的研究中均有不少新的发现和进展。本文仅对上述诸方面进行简要的回顾。    一、类风湿性关节炎    １．基础研究　类风湿性关节炎（ＲＡ）基础研究中的主要进展之一是证明了ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ细胞在本病发病机制中的作用。ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ细胞是维持免疫系统稳定的主要调节性Ｔ细胞（Ｔｒ）。这种细胞

3、除表达ＣＤ２５（ＩＬ－１Ｒα）外，还显示ＣＴＬＡ－４、ＣＤ４５ＲＢｌｏ。ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ细胞不是通过细胞因子发挥效应，而是通过和靶细胞的直接接触影响其功能。美国哈佛大学Ｃａｏ等的研究发现，ＲＡ患者滑液中的ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ细胞远高于外周血。而且，这些ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ细胞可抑制体外培养和外周血中ＣＤ２５＋ＣＤ４－Ｔ细胞的增殖。这种抑制作用与细胞因子的参与无关，而是通过细胞－细胞直接作用的结果。该研究提示，这种ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ细胞可能是ＲＡ患者免疫应答中的一种新的调节性Ｔ细胞。这种Ｔ细胞与在系统性红斑狼疮及Ｔ细胞分化中的ＣＤ２５＋Ｃ

4、Ｄ４＋Ｔ细胞的作用一致。目前，已有不少研究致力于探讨ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ细胞在ＲＡ患者Ｔ细胞激活及免疫治疗中的作用。    克罗地亚Ｚｕｎｅｃ等的一项研究提示，ＨＬＡ－ＤＲ４阴性的ＲＡ患者多携带ＨＬＡ－ＤＱＢ１*０３０１及ＤＱ*０３０２基因亚型，并发现ＤＱ*０３０２与ＲＡ的发病及病情程度有关。最近，国内贾园等的研究证明，ＲＡ患者ＨＬＡ－ＤＱＢ１*０４０１及*０５０１频率增加。而且，ＲＡ患者的表现为ＨＬＡ－ＤＱＢ１*０４０１与ＤＲＢ１*０４０５连锁不平衡，其意义尚待进一步研究。Ｊａｗａｈｅｅｒ等对５１２个ＲＡ家系进行了一项大规模多中心的研究，发

5、现染色体１Ｐ１３，１ｑ４３，６ｑ２１，１２ｑ１２，１７Ｐ１３及１８ｑ２１在ＲＡ的频率增加。这项研究提示，除ＨＬＡ－ＤＲ及ＤＱ之外，其他基因可能也参与了ＲＡ的发病。    瑞典Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ等的研究提示，ＩＩ型胶原（ＣＩＩ）２６３－２７０肽段的赖氨酸羟基化和糖基化与ＲＡ患者的Ｔ细胞识别有关。与国外近年来研究的结论类似。这些结果说明蛋白翻译后修饰可能使ＣＩＩ的抗原性增强或改变。可以预见，蛋白翻译后修饰对抗原性的影响将是近年内风湿免疫病发病机制研究中的一个重要领域。国内周强及李学义等通过ＩＩ型胶原—Ｔ细胞增殖反应证明，胶原性关节炎动物及ＲＡ患者

6、体内存在ＣＩＩ反应性Ｔ细胞，并由此介导了ＲＡ的Ｔ细胞激活及自身免疫反应。进一步的研究发现，去除ＣＩＩ多肽序列中的被Ｔ细胞受体识别的氨基酸则可减弱或消除ＣＩＩ多肽的Ｔ细胞激活能力。这些结果提示，这种Ｔ细胞受体特异性氨基酸替换的变构肽可能在抑制ＲＡＴ细胞激活中发挥作用。    ２．临床诊治　最近，Ａｄｅｌｔ等在ＲＡ患者血清中发现了一种新的自身抗体，称为ｃａｌｐａｓｔａｉｎ抗体。该抗体在ＲＡ患者的阳性率为４６％，特异性为７４％。ｃａｌｐａｓｔａｉｎ是一种巨噬细胞特异性蛋白，在ＲＡ滑膜中该蛋白的表达增强，但是，其在ＲＡ发病机制中的意义尚不清楚。国内宣

7、天明等利用双向电泳结合ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ以及肽指纹谱技术对Ｓａ抗原进行了分析，发现Ｓａ抗原为至少６种蛋白质的混合物，其中５种与锌指蛋白有关，１种与蛋白激酶Ｃ有关。由此，为进一步研究Ｓａ在ＲＡ发病中的作用奠定了基础。    ＲＡ临床研究中的主要进展之一是２００２年美国风湿病学会（ＡＣＲ）发表修订的ＲＡ治疗指南。与１９９６年发表的第一版ＡＣＲ类风湿性关节炎治疗指南相比，２００２年ＲＡ治疗指南的最突出特点是：（１）增加了５种二线ＲＡ治疗药物，包括来氟米特、环孢素、ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、米诺环素。（２）将免疫吸附治疗作为一

8、种新的方法列入ＲＡ治疗指南。从而肯定了免疫吸附在ＲＡ治疗中的重要性。    表１对１９９６年第一版和２００２年ＡＣＲ修订的《类风湿性关节炎治疗指南》进行了比较，以供