《工业催化作业》word版

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1、姓名：饶才骏学号：2013282030166科任老师：洪昕林学科：工业催化题目：生物催化剂在制药工业的应用摘要:利用生物催化或生物转化的方法生产药物的组分已得到广泛的认同.在生产小分子的药物及中间体时,生物催化或生物转化和传统的化学方法最显著的区别就是非常有效地不对称合成手性化合物.本文主要对氧化还原酶、转移酶、水解酶和裂解酶在制药工业中的应用进行综述.关键词:生物催化剂;生物转化;制药;酶由于具有反应条件温和、催化效率高和专一性强的优点,利用生物催化或生物转化等生物方法来生产药物的组分已成为当今生物技术研究的热点课题.生物催化剂主要有两种:全细胞和游离酶.两者的实质都

2、是酶,但前者酶保留在细胞中,后者酶则已从细胞中分离纯化.对于需要利用一种以上的酶和辅酶的复杂反应或酶不能游离使用的反应,通常采用全细胞的生物转化,否则为了简单起见则选择游离酶.据推测,自然界中约有25000种酶,其中已被认可的有300多种.根据酶催化的反应类型,可将酶分为6类:氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶和联结酶.在生产小分子的药物及中间体时,生物转化和传统的化学方法最显著的区别就是非常有效地不对称合成手性化合物.手性是生物体的基本特征.手性药物是指有药理活性的光学纯化合物,体内许多内源性化合物,包括与药物发生作用的天然大分子都具有手性.人体的手性环境可以

3、识别手性药物对映体,使对映体的药代动力学和药理学出现差异.不同手性的药物作用于生物体时,它们所起的作用是不同的,在活性、代谢过程及毒性等方面存在显著差异.正是基于这一原因,开发单一对映体形式的合成药成为近几年的研究热点.根据TechnologyCatalystsInternational(TCI)的统计,2000年,手性药物的销售额增加了13%,达到133亿美元,而且TCI预测,到2008年,这一数值有可能达到200亿美元.2000年,在市场上销售的所有药物中,有40%为单一对映体,而在1999年,仅三分之一为单一对映体[1].生物催化剂还能合成经典的化学方法难以合成的

4、非手性小分子化合物.此外酶还可用于生产大分子的化合物,如抗生素和有治疗作用的蛋白质.目前异构酶和联结酶在这一领域的应用还较少,因此本文主要对氧化还原酶、转移酶、水解酶和裂解酶在制药工业中的应用进行综述.1氧化还原酶(Oxidoreductases)氧化还原酶是一类催化物质进行氧化还原反应的酶类,被氧化的底物就是氢或电子供体,这类酶都需要辅助因子参与.据估计所有的生物转化过程涉及的生物催化剂有25%为氧化还原酶.根据受氢体的物质种类可将其分为4类:脱氢酶、氧化酶、过氧化物酶和加氧酶.1.1脱氢酶脱氢酶的受氢体绝大部分是尼克酰胺二核苷酸(磷酸),作为辅助因子的尼克酰胺核苷酸

5、有两种:NAD+和NADP+.氧化还原反应在尼克酰胺环上进行,氧化状态时环上N为4价,写成NAD(P)+,还原后则写成NAD(P)H.脱氢酶是以辅酶或辅基为受氢体,所以又称为不需氧脱氢酶.Bommarius等[2]利用亮氨酸脱氢酶,以不同的酮酸为底物合成了一系手性列氨基酸(图1).在这一方法中,辅助因子通过甲酸脱氢酶再生.图1脱氢酶催化酮酸转化为手性氨基酸Fig.1ProductionofchiralaminoacidswithketoacidscatalysedbydehydrogenaseOmapatrilat是血管紧张素转化酶和肽链内切酶的抑制剂,临床上可用于治疗

6、高血压.L-6-羟基己氨酸是用于合成Omapatrilat的手性中间体,分别以氨基酸氧化酶和谷氨酸脱氢酶为催化剂,通过两步反应可将外消旋-6-羟基己氨酸转化为L-6-羟基己氨酸,转化率为97%,对应体过量(e.e值),大于98%(图2)[3].图2酶法合成L-6-羟基己氨酸Fig.2EnzymaticproductionofL-hydroxynorleucine1.2氧化酶氧化酶以氧分子为受氢体,所以又称为需氧脱氢酶.这类酶常需要黄素核苷酸(FMH或FAD)为辅酶,且结合紧密,故又称黄素蛋白.氨基酸氧化酶催化氨基酸转化为相应的酮酸,逆反应则由脱氢酶催化,例如以头孢菌素C

7、为原料,二步酶法制备72氨基头孢烷酸(72ACA)(图3)[4].阿昔洛韦是一种无环的鸟苷结构类似物,主要用于抑制单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型及E2B病毒作用.黄嘌呤氧化酶能催化各种含氮杂环化合物的区域选择氧化.利用这一性质,能有效地将6-脱氧阿普洛韦氧化成阿昔洛韦(图4)[5].1.3过氧化物酶过氧化物酶常以黄素FAD、血红素为辅基担负H2O2与过氧化物的分解与转化,催化以H2O2为氧化剂的氧化还原反应:佳息患是HIV2I蛋白酶抑制剂,临床上用于艾滋病的治疗.生产佳息患的一个关键中间体反-1S,2R-氨基茚醇能以手性的1S,2R-环氧茚为前体合