慢性肝损害和肝纤维化(2)

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1、慢性肝损伤所致肝纤维化的发生过程和机制1肝纤维化的发生机制肝硬化是多种慢性肝损伤的结果，如病毒性肝炎（HBC，HCV）、酒精性或代谢肝损伤(ASH，NASH)、或小胆管闭塞性肝脏疾病(PSC，PBC)。组织学肝硬化和纤维化肝脏的特点是过度积累对I型胶原和其他细胞外基质(ECM)的蛋白质[1]。肌成纤维细胞的免疫表型特点是主轴或星状形状、苍白的嗜酸性胞浆、丰富的细胞外基质的表达、肝纤维化的基因[2]。细胞超微结构的定义是由突出的粗面内质网(rER)，一个高尔基体产生胶原蛋白，外周肌丝和间隙连接[2]。肌成纤维细胞在创伤愈合及纤维增生失调有关[3]。在不同器官进行的纤维化的研究强烈表明本

2、地肌成纤维细胞是ECM的主要来源[4]。在对纤维化刺激的反应，如TGF-b1，肌成纤维细胞在所有的组织表达a-SMA，并且分泌细胞外基质，获得高收缩性，改变其表型（产生张力纤维）[5]。持续的损伤可能引发成肌纤维细胞从其他细胞来源分化，包括肝星状细胞(HSCs)。对肝脏损伤，造血干细胞从静态存储表型维生素A转分化成肌成纤维细胞激活，并生产多种促纤维化细胞因子，如TGF-b。然而，静态HSCs不是肝损伤中的纤维的唯一来源。尽管广泛的研究，纤维化成纤维细胞的起源仍未得到解决，仍然是科学辩论的主题。虽然人们认为在分化上，所有肌成纤维细胞获得共同的特征，但依据纤维化的病因，它们的来源是不同的

3、[6]。肌成纤维细胞组成的标识相关的纤维组织中出现与慢性肝损伤的原因将在肝纤维化疾病的发病机制提供了新的见解。纤维化是一种创面愈合反应，产生和积累细胞外基质（ECM）包括胶原蛋白纤维的蛋白质，导致疤痕组织。肝纤维化的发生，不论其病因，现在普遍认为，任何形式的慢性肝病（CLD）都是进展的关键，纤维化是公认的最终导致肝肝硬化与肝衰竭主要驱动力[7]。基于这些认知，肝硬化目前被定义为一个前期阶段的CLD，通过纤维间隔分开以形成再生结节周围软组织，并与器官血管构筑的重大变化，门静脉高压症及相关并发症的发展相关。当沉积的细胞外基质成分变得显著，纤维间隔和严格相关血管的改变开始改变肝实质的总体结

4、构，门静脉高压症及相关的病理生理事件开始发生，CLD的进展进入肝硬化阶段。肝纤维化是慢性肝病的一种常见的病理结果，源于定性改变的细胞外基质（ECM）的逐步积累，在I型和III中纤维状胶原高度富集。由于对肝损伤的伤口愈合响应导致疤痕沉积，其特征是基质蛋白增加和减少基质重塑。造成肝纤维化的机制的特征与肝纤维化进程中出现的慢性损伤与其他组织有惊人的相似之处，包括皮肤、肺和肾脏。与其他组织相似，现在普遍认为纤维化是源于增加基质的合成和基质转换率的生理机制的失败组成的一个动态的过程。这些研究结果已构成认识中的主要突破慢性肝病的治疗，并为肝纤维化的治疗开辟了新的治疗方法。最近的研究质疑上皮细胞向

5、间充质细胞转化(EMT)对肝纤维化的的贡献。然而，EMT在肝纤维化的作用无法被完全排除。因此，对肝脏上皮细胞的损伤更严重，如在响应酒精性肝病中观察到，可能更容易促进EMT。尽管目前没有证据表明肌成纤维细胞来源于肝脏上皮细胞，但上皮肝细胞响应肝损伤时显示了大量的可塑性。与其他组织的模型一样，响应肝损伤的EMT概念的重构和再生去理解细胞分化和转型仍然是一个有趣的方法。许多名家在过去的130年中一直在研究肝星状细胞，但迄今为止，其在肝损伤和纤维化中的作用的明确证据仅出现在其分离及表征方法的改进中。在肝损伤中静态的富含维生素A的星状细胞激活成增生的，有收缩性的和纤维化的肌成纤维细胞的范式，已

6、经开启了理解肝纤维化的进展和回归机制基础的惊人进步的时代。但这种简单的模式，不仅在肝损伤，而且在肝脏发育，再生，异物反应，中间代谢，免疫调节上取得了非常广泛的细胞功能的评价。最令人兴奋的是，星状细胞对于肝祖细胞扩增与分化是必不可少的。同样令人感兴趣的是星状细胞的显著的可塑性，不仅在其可变的中间丝的表型，而且也在于它们的功能。星状细胞可以被看作是一个复杂的血窦的环境，需要严格调节自分泌和旁分泌的相互沟通联系，对不断变化的细胞外基质含量的快速响应，并且通过肝脏的生长和修复强加的代谢需要精致的反应。此外，系统稳态的重要角色包括储存和维甲酸的调动，其出现的抗原递呈能力和耐受的诱导，以及与骨髓

7、间充质细胞的关系。在正常肝中，肝星状细胞(HSC)显示为表型，其特点是由前大量的脂肪和神经性标记基因的表达。对急性或慢性肝损伤，一个复杂的自分泌或旁分泌纤维化信号的网络促进静止HSCs转分化为肌成纤维细胞表型特征，如a-平滑肌肌动蛋白，平行的维甲酸和脂滴的损失，减少脂肪/脂源因素，德诺受体纤维化、趋药性的、有丝分裂因子的表达特征。门成纤维细胞进行肌纤维母细胞的分化，并在胆汁，胆汁淤积性肝病纤维化过程中发挥突出的作用[8]。他们可能也有助于源自门静脉分支的其